2025已過(guò)大半，隨著(zhù)各大藥廠(chǎng)Q2財報的出爐，我們得以一睹全球已上市CAR-T的最新銷(xiāo)售業(yè)績(jì)：

       吉利德的Yescarta和Tecartus二季度銷(xiāo)售額分別下滑5%和14%；諾華的Kymriah同期也下跌5%；BMS的Breyanzi則在第二季度實(shí)現了125%的同比增長(cháng)；強生與傳奇生物共同開(kāi)發(fā)的Carvykti，二季度銷(xiāo)售額達到4.39億美元，同比增長(cháng)超過(guò)一倍。

       "冰火兩重天"的數據，一方面說(shuō)明，傳統CART銷(xiāo)售在一定程度上在見(jiàn)頂，另一方面也預示，行業(yè)進(jìn)入一個(gè)"強者恒強"的階段，市場(chǎng)開(kāi)始對療效、適應癥覆蓋和商業(yè)化能力提出更高要求。

       與此同時(shí)，加上傳統CAR-T個(gè)性化定制，導致的百萬(wàn)高價(jià)、漫長(cháng)制備周期和復雜供應鏈，"嗅覺(jué)"向來(lái)靈敏的MNC巨頭，正急于尋找新的突破口，卡位CAR-T細胞治療的"戰略要塞"。

       體內CAR-T（in vivo CAR-T）由此進(jìn)入視野，因其off-shelf的通用型生產(chǎn)方式，且無(wú)需淋巴細胞清除化療，為CAR-T的大規模臨床應用提供可能性，再加上其在自免疾病治療的潛力，吸引著(zhù)賽諾菲、諾華、阿斯利康、艾伯維、安斯泰來(lái)等巨頭搶灘布局，不斷將賽道熱度推向新的高峰。

       當MNC斥重金，搶先在這重塑行業(yè)格局的戰略高地插上自己的旗幟時(shí)，一批中國創(chuàng )新藥企已同步在這場(chǎng)前沿"軍備競賽"中全速出擊--或引進(jìn)來(lái)、或聯(lián)全球、或強自研，誓要在下一代療法的版圖上刻下中國坐標。

       當東方創(chuàng )新基因與最尖端的"體內編程"革命交融激蕩，一場(chǎng)旨在普惠生命的科技突圍，正從實(shí)驗室轟鳴駛向臨床的廣闊天地。

       01

       合縱連橫破"孤島"

       體內CAR-T療法之所以倍受追捧，不只是因為概念突出，更是已經(jīng)來(lái)到爆發(fā)前夜。

       今年先后被阿斯利康、艾伯維收購的EsoBiotec、Capstan，以及在澳大利亞拿到IND的Interius，和艾伯維合作的Umoja，均屬于全球研發(fā)第一梯隊，首發(fā)管線(xiàn)已進(jìn)入I期臨床，這意味著(zhù)體內CAR-T療法得到了初步驗證與監管認可。

       幾家第一梯隊企業(yè)，憑借著(zhù)快速推進(jìn)的體內CAR-T管線(xiàn)得到MNC青睞。如果去細究它們的核心管線(xiàn)產(chǎn)品，可以明顯發(fā)現中國企業(yè)的合作身影。

       其中，EsoBiotec進(jìn)展最快的產(chǎn)品ESO-T01，深圳企業(yè)--普瑞金生物參與合作開(kāi)發(fā)，目前正在進(jìn)行中國研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT），用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

       7月2日，華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬協(xié)和醫院梅恒教授團隊，在The Lancet上發(fā)表了臨床研究論文。

       臨床結果表明（截至2025年4月1日，所有患者均完成2個(gè)月的隨訪(fǎng)，其中前2例患者完成3個(gè)月的隨訪(fǎng)），ESO-T01安全性良好，未觀(guān)察到≥4級細胞因子釋放綜合征（CRS），1例患者出現1級免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。4例患者ORR達100%，2例患者達到嚴格意義完全緩解（sCR），2例患者達到部分緩解（PR）。

       Umoja處于臨床I期的兩款產(chǎn)品UB-VV400/410，則有馴鹿生物的參與，這是基于雙方在去年1月達成的合作，Umoja使用馴鹿生物經(jīng)臨床驗證的CAR序列，結合自研的VivoVec推進(jìn)體內CAR-T候選產(chǎn)品研發(fā)。

       今年5月，Umoja跟原啟生物的合作也與之類(lèi)似，原啟生物貢獻其在抗體發(fā)現、CAR結構設計等領(lǐng)域多年積累的核心技術(shù)，Umoja基于VivoVec?平臺，雙方聯(lián)合針對多種適應癥開(kāi)發(fā)新型CAR-T細胞療法。

       相較之下，Umoja與諾納生物在去年9月的合作顯得更偏技術(shù)向，致力于將諾納生物的HCAb Harbour Mice?平臺和基于CAR功能的HCAb文庫篩選平臺（NonaCarFxTM），以及Umoja的VivoVecTM平臺結合，開(kāi)發(fā)新型體內CAR-T，并進(jìn)一步擴大該創(chuàng )新遞送技術(shù)的潛在應用范圍。

       除了通過(guò)合作深度參與研發(fā)，中國企業(yè)也在積極布局體內CAR-T的未來(lái)商業(yè)化版圖。

       2023年，先博生物與Orna Therapeutics啟動(dòng)合作，負責Orna體內細胞治療產(chǎn)品在大中華區抗腫瘤領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)和上市，包括Orna進(jìn)度最快、靶向CD19的體內CAR-T產(chǎn)品ORN-101。

       今年1月，二者又擴大合作，合作范圍擴大至靶向BCMA的體內CAR-T療法，先博生物負責大中華區的研發(fā)和商業(yè)化工作。

       Orna在2024年5月收購了LNP公司ReNAgade Therapeutics，通過(guò)結合ORNA的環(huán)狀RNA平臺（oRNA?）與ReNAgade的肝外遞送技術(shù)（新型LNP）開(kāi)發(fā)體內CAR-T。公司在今年5月公布ORN-101最新的臨床前數據，并預計將在2026年將產(chǎn)品推入臨床階段。

       可以看到，在全球體內CAR-T研發(fā)的火熱圖景中，中國企業(yè)正以多元化的戰略角色，深度嵌入全球創(chuàng )新鏈條。這種"合縱連橫"，打破了研發(fā)"孤島"，加速了技術(shù)驗證與迭代，其終極目標直指一個(gè)更可及、更普惠的未來(lái)：讓突破性的體內CAR-T療法，更快地惠及全球飽受疾病困擾的患者。

       02

       慢病毒的精準進(jìn)化

       除了參與全球合作，中國企業(yè)也在通過(guò)自主研發(fā)，加入到這場(chǎng)前沿技術(shù)的"軍備競賽"中。

       其中，不少企業(yè)基于此前布局體外CAR-T積累的工藝、生產(chǎn)能力等經(jīng)驗，布局慢病毒載體（LV）的體內CAR-T。

       這條主流路線(xiàn)背后的主要作用原理是，經(jīng)包膜改造的LV將CAR基因整合至T細胞基因組，實(shí)現永久表達，需對LV進(jìn)行"去靶向"和"重靶向"兩步，從而實(shí)現T細胞特異性轉染。

       因明星產(chǎn)品西達基奧侖賽頗受關(guān)注的傳奇生物，此前在財報電話(huà)會(huì )議中透露其體內CAR-T的布局，即為慢病毒路線(xiàn)。據介紹，這是一個(gè)已布局兩年的平臺，使用分子工程納米病毒，可以特異性識別患者體內的免疫細胞（T細胞）；同時(shí)也設計病毒以減少對正常組織的通用或非特異性轉導。

       公開(kāi)資料顯示，傳奇生物體內CAR-T項目LVIVO-TaVec100，是一種靶向CD19/CD20的雙特異性體內CAR-T生成制劑，目前已于2025年5月啟動(dòng)I期申辦者發(fā)起的試驗，首批初步臨床結果有望在2025年底公布。

       同樣布局慢病毒路線(xiàn)的，還有聚集通用型CGT產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的濟因生物，其擁有iPSC重編程及定向分化、體內靶向遞送等技術(shù)平臺。

       濟因生物基于其開(kāi)發(fā)的VivoExpress技術(shù)平臺，利用特異的靶向性慢病毒遞送技術(shù)，在體內實(shí)現CAR-T細胞的制備。值得一題的是，其所采取的利用慢病毒載體遞送，制備靶點(diǎn)為CD19的CAR-T策略是目前已經(jīng)在體外驗證過(guò)且成熟的。

       去年10月，濟因生物宣布其CD19靶向的體內CAR-T細胞療法的IIT研究進(jìn)展：一例高腫瘤負荷的復發(fā)難治彌漫性大B細胞淋巴瘤（B-NHL的一種）在接受體內CAR-T細胞療法治療1個(gè)月后，獲得完全緩解（CR）并出院，且未出現2級以上CRS或ICANS等CAR-T治療常見(jiàn)副作用。

       同時(shí)，濟因生物又宣布了另一項IIT研究進(jìn)展，接受靶向CD19體內CAR-T細胞療法治療的一名復發(fā)難治急性B淋巴細胞白血?。˙-ALL）患者也實(shí)現了CR并順利出院。

       除去上述企業(yè)，在今年5月的ASGCT年會(huì )上，易慕峰生物展示其自主研發(fā)的基于慢病毒載體的體內CAR-T創(chuàng )新性技術(shù)平臺，顯示其基于MxV糖蛋白（MxV-G）為假型的新型慢病毒載體的T細胞靶向分子（TCM）的CAR-T細胞在多種細胞系中展現出高特異性。此外，實(shí)驗證明其耗竭標志物表達更低，有助于維持T細胞活性，增強長(cháng)期抗腫瘤效果。

       整體來(lái)說(shuō)，基于慢病毒載體的技術(shù)路線(xiàn)，主要優(yōu)勢在于單次給藥就可完成對T細胞的編程，從而有望獲得長(cháng)期療效；主要風(fēng)險在于體內的安全性，包括慢病毒代謝、基因組整合潛在致瘤風(fēng)險等問(wèn)題。

       從技術(shù)門(mén)檻而言，慢病毒載體的"去靶向"及"T細胞的重靶向"，以及如何提高慢病毒載體穩定性的設計，是基于慢病毒載體開(kāi)發(fā)體內CAR-T的技術(shù)門(mén)檻之一，因此初期開(kāi)發(fā)難度較大；但慢病毒已有20余年的臨床級別生產(chǎn)經(jīng)驗，CMC體系成熟。

       03

       LNP的雙向奔赴

       除了已有積淀的慢病毒路線(xiàn)，曾因mRNA預防性疫苗聲名鵲起的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)，也憑借非病毒載體的獨特優(yōu)勢，成為體內CAR-T的另一主流路線(xiàn)。

       具體來(lái)說(shuō)，LNP由四種不同發(fā)脂質(zhì)分子組裝形成，作為非病毒遞送載體，規避了病毒載體的基因組整合風(fēng)險，還具有給藥方式靈活、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，因此被許多Biotech青睞。并且，LNP具有高度可編程性，通過(guò)人為調控期脂質(zhì)配比、表面電荷等參數，能夠讓LNP適應不同應用場(chǎng)景。

       在一定程度上，體內CAR-T起風(fēng)，不僅源于自身療法的優(yōu)越性，更有LNP遞送技術(shù)作為推手。

       不過(guò)，LNP技術(shù)也存在幾個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題。例如傳統LNP易在肝臟富集，難以有效遞送肺、腦等肝外器官，在組織特異性和細胞特異性遞送方面仍然面臨技術(shù)挑戰；高劑量LNP可能引發(fā)炎癥反應等等。

       深信生物創(chuàng )始人、CEO李林鮮也在采訪(fǎng)中指出："在安全性方面，LNP沒(méi)有基因整合風(fēng)險，并且具有可代謝性（通常數天內可在體內清除），這帶來(lái)了劑量調控靈活的優(yōu)勢，即在需要時(shí)可以調整劑量或中斷治療。然而，相應的挑戰是，對于需要長(cháng)期療效的疾病，基于mRNA-LNP的療法往往需要周期性重復給藥以維持治療性蛋白的表達水平。需要強調的是，對于一些特定疾病領(lǐng)域，如自身免疫疾病，基于LNP技術(shù)的in vivo CAR療法更能發(fā)揮其優(yōu)勢。"

       基于LNP路線(xiàn)布局體內CAR-T的企業(yè)較多，包括：云頂新耀、嘉晨西海、石藥集團、深信生物、劑泰科技、艾博生物、星銳醫藥、沙礫生物、虹信生物等。

       此前，云頂新耀首次披露基于自主研發(fā)的tLNP系統開(kāi)發(fā)的體內CAR-T項目，已在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型中驗證了T細胞轉染、CAR表達及B細胞清除效果，且在人源化小鼠腫瘤模型中實(shí)現了有效靶細胞清除。目前該項目還處于臨床前階段，有望今年下半年開(kāi)啟臨床試驗。

       嘉晨西海啟動(dòng)了其體內CAR藥物JCXH-213的I期臨床，JCXH-213靶向CD19，用于治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤。該產(chǎn)品也采用了LNP包裹mRNA的遞送方式。今年3月，JCXH-213完成了首例患者給藥。

       石藥集團旗下的SYS6020，作為一款基于mRNA-LNP的細胞治療產(chǎn)品，可通過(guò)表達可特異性識別BCMA抗原的CAR，進(jìn)而靶向識別患者體內BCMA陽(yáng)性的B細胞和漿細胞并對其進(jìn)行殺滅，阻止有害的自身抗體產(chǎn)生，從而達到治療目的。

       2024年6月，SYS6020在中國首次獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。此后分別在8月獲得治療難治性活動(dòng)性系統性紅斑狼瘡的臨床試驗默示許可。10月，在重癥肌無(wú)力領(lǐng)域獲批臨床。

       仔細去看這波布局LNP的企業(yè)，普遍具備這些共同特征：擁有自主知識產(chǎn)權的LNP平臺技術(shù)；管線(xiàn)設計多元化，不局限于單一領(lǐng)域；產(chǎn)業(yè)化布局超前，注重生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)。

       比如云頂新耀，除了體內CART，借助"AI+mRNA"平臺，其同時(shí)完成了包括特異性強的個(gè)性化腫瘤疫苗，和適配性好、可負擔性高的通用腫瘤疫苗在內的另兩項產(chǎn)品布局。

       LNP是當前唯一獲得FDA批準用于mRNA疫苗的遞送載體技術(shù)，也是目前市面上唯一一款實(shí)現大規模商業(yè)化落地的非病毒遞送技術(shù)。李林鮮在采訪(fǎng)中提到，"LNP技術(shù)的安全有效性獲得了廣泛認可，而且可拓展性也是最強的，可將其作為底層技術(shù)，應用于更多mRNA藥物遞送領(lǐng)域"。

       04

       中國創(chuàng )新力量崛起

       曾幾何時(shí)，"技術(shù)引領(lǐng)"對中國藥企而言近乎奢望，多數身影游走于全球創(chuàng )新鏈的追隨者之列。而今，劇變已生：一批頂尖中國創(chuàng )新藥企，在A(yíng)DC、雙抗等尖端領(lǐng)域與國際巨頭同臺競技、分庭抗禮。

       而在代表未來(lái)醫學(xué)高度的CGT疆域，中國力量的崛起更具歷史性意義。

       近日，CDE聯(lián)合清華大學(xué)團隊在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表綜述文章，首次系統總結了中國CGT領(lǐng)域的發(fā)展趨勢，向全球釋放強烈信號：中國正以突飛猛進(jìn)之勢崛起為CGT賽道的重要參與者。除此之外，中國還繼續優(yōu)化外商投資環(huán)境以鼓勵CGT領(lǐng)域的國際合作。

       其中，CAR-T細胞療法在所有CGT藥物中開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快。到目前為止，NMPA已批準7款CAR-T細胞療法上市--這一數量與美國不相上下。

       可以看到，代表著(zhù)下一代"個(gè)體化癌癥治療"的CAR-T細胞療法，在中國的落地，不再是技術(shù)引進(jìn)、政策模仿，而是從原始靶點(diǎn)到臨床標準，中國人主導、國際認可的創(chuàng )新閉環(huán)。

       同樣，在當下火熱的體內CAR-T開(kāi)發(fā)潮中，中國創(chuàng )新藥企不再滿(mǎn)足于技術(shù)追隨者角色，而是以技術(shù)輸出者、平臺融合者、前沿創(chuàng )新者等多元化戰略角色，成為全球體內CAR-T生態(tài)中不可或缺的關(guān)鍵力量。

       有產(chǎn)業(yè)人士認為，基于龐大的需求，近年來(lái)在底層科學(xué)技術(shù)創(chuàng )新能力的積淀，以及IIT機制給Biotech帶來(lái)的試錯與效率提升，未來(lái)中國有望在整個(gè)全球體內cart領(lǐng)域率先取得突破。

       也有投資人提出展望，隨著(zhù)體內CAR-T的臨床突破，下一個(gè)big deal是否會(huì )在中國企業(yè)間誕生？

       依托全球最龐大的未滿(mǎn)足臨床需求、底層科技的厚積薄發(fā)、政策環(huán)境的持續優(yōu)化，以及得天獨厚的"第三波臨床資源紅利"，一個(gè)共識正在形成：在重塑全球細胞治療格局的體內CAR-T戰場(chǎng)，中國創(chuàng )新軍團，正蓄勢待發(fā)，志在率先突破！

       參考資料：

       1.Nature Reviews Drug Discovery，Trends in the development of cellular and gene therapy in China

       2.CGT觀(guān)察者，從制藥巨頭的最新財報看CART銷(xiāo)售的"冰火兩重天"

       3.醫藥魔方Pro，楊林：體內CAR-T爆發(fā)背后的幾點(diǎn)思考

       4.華福證券，體內CAR-T：全球競賽已打響，關(guān)注云頂新耀和石藥集團

       5.各企業(yè)官網(wǎng)&公眾號