衰老會(huì )大大增加癌癥患病風(fēng)險，并對免疫系統的功能和構成產(chǎn)生深遠影響，導致對慢性及急性感染的免疫反應受損，以及易患自身免疫疾病。
那么，癌癥本身會(huì )加速衰老嗎？
2025 年 8 月 21 日，莫菲特癌癥中心及研究所的研究人員在 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Lymphoma accelerates T cell and tissue aging 的研究論文。
該研究在小鼠和人類(lèi)中研究發(fā)現，淋巴瘤會(huì )加速 T 細胞和組織衰老。
衰老導致的免疫系統變化眾多，包括炎癥細胞因子和趨化因子失衡（炎癥衰老）以及分泌表型的變化、造血干細胞向單核細胞群生成的傾斜以及淋巴細胞群的減少、巨噬細胞向促炎極化的轉變，以及 NK 細胞和 CD8+ 和 CD4+ T 細胞數量的減少以及成熟度的改變，其中 CD8+ 和 CD4+ T 細胞向功能減弱或免疫抑制性細胞（例如 Treg）轉變。
與這些衰老變化相關(guān)的是，T 細胞表現出衰老標志物（例如 KLRG1、細胞周期抑制劑 p16INK4a/CDKN2A 以及某些促炎細胞因子）表達增加。最后，衰老的 T 細胞在經(jīng)歷穩態(tài)增殖后可能會(huì )表現出一些活化標志物 ，但與年輕的活化 T 細胞相比，在生物學(xué)和功能上具有獨特性。
腫瘤通過(guò)施加多種壓力以逃避免疫監視。例如，實(shí)體瘤的酸性環(huán)境會(huì )損害 CD8+ T 細胞，卻有利于調節性 T 細胞（Treg）的擴增，并促使巨噬細胞向促腫瘤生長(cháng)的 M2 表型極化。此外，腫瘤微環(huán)境中的 T 細胞，尤其是在實(shí)體瘤中，會(huì )反復受到抗原刺激，從而進(jìn)入低反應性、功能耗竭的狀態(tài)。最后，一些腫瘤細胞會(huì )抑制 MHC1 的表達以躲避 T 細胞的識別，以及/或者表達 PD-L1 和 CD47 分別來(lái)抑制 T 細胞的功能和防止被吞噬。
盡管衰老和癌癥對免疫系統有著(zhù)深遠的影響，但它們對免疫細胞命運和功能的共同作用尚不清楚。大多數評估免疫系統影響的研究都集中在癌癥治療上，這些治療會(huì )加速小鼠和人類(lèi)的衰老，尤其對年輕者影響更大。例如，放射會(huì )引發(fā)衰老相關(guān) DNA 損傷和甲基化模式，而骨髓移植和化療會(huì )增加血液系統惡性腫瘤患者體內的衰老相關(guān)基因 CDKN2A 的表達。此外，兒童、青少年及年輕成年人癌癥幸存者已被證實(shí)會(huì )經(jīng)歷加速衰老，這在很大程度上歸因于他們的治療。但目前尚不清楚癌癥本身是否足以加速衰老。
在這項最新研究中，研究團隊在年輕小鼠和老年小鼠（均患有 B 細胞淋巴瘤）中探索了衰老和癌癥對免疫細胞的綜合影響，還在年輕和老年 B 細胞淋巴瘤人類(lèi)患者中探索了衰老和癌癥對 T 細胞的影響。
結果表明，淋巴瘤本身足以引發(fā)年輕 T 細胞出現轉錄、表觀(guān)遺傳和表型的改變，這些改變在老年 T 細胞中有所體現。相比之下，衰老的 T 細胞對淋巴瘤誘導的變化具有很強的抵抗力。通路分析顯示，開(kāi)放染色質(zhì)區域和控制鐵穩態(tài)的基因均會(huì )因淋巴瘤和衰老而被誘導，且經(jīng)歷過(guò)淋巴瘤和衰老的 T 細胞鐵儲備增加，并對鐵死亡具有抗性。此外，衰老的 T 細胞和經(jīng)歷過(guò)淋巴瘤的 T 細胞在蛋白質(zhì)穩態(tài)方面都存在缺陷。此外，淋巴瘤還會(huì )加速其他組織的老化，這從細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑 2a（Cdkn2a）和腫瘤壞死因子α（Tnfa）表達水平的升高可以得到證明。最后，研究團隊發(fā)現，一些由淋巴瘤引發(fā)的衰老表型是可逆的，而另一些則是不可逆的，這表明有機會(huì )改善一些與癌癥相關(guān)的衰老共病。
該研究的核心發(fā)現：
衰老賦予了對 B 細胞淋巴瘤在年輕 T 細胞中引發(fā)的變化的抵抗力；
淋巴瘤會(huì )加速年輕 T 細胞和組織的衰老；
淋巴瘤驅動(dòng)了衰老 T 細胞中存在的轉錄和表觀(guān)遺傳特征；
淋巴瘤會(huì )引發(fā)年齡相關(guān)炎癥，并改變蛋白質(zhì)和鐵穩態(tài)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00329-0
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