離子通道是細胞膜上的一類(lèi)特殊蛋白質(zhì)，負責調控離子的跨膜流動(dòng)，在維持細胞電生理活動(dòng)和信號轉導中起關(guān)鍵作用，例如電壓門(mén)控鈉離子通道（NaV），通過(guò)快速介導鈉離子（Na+）內流觸發(fā)電信號傳導，是調控可興奮細胞（例如神經(jīng)元、心肌、骨骼肌細胞）動(dòng)作電位的關(guān)鍵，其功能異常會(huì )導致持續性鈉電流（INaL）增強，這是導致心律失常、癲癇、肌強直、偏頭痛和智力障礙等多種嚴重疾病的共同分子機制。
能夠精準調控離子通道功能的策略備受期待，然而，包括小分子藥物學(xué)在內的現有方法存在局限性，且常常會(huì )產(chǎn)生脫靶效應。在自然界中，離子通道的功能通過(guò)進(jìn)化而來(lái)的調節蛋白進(jìn)行定制，以滿(mǎn)足不同的生理需求。過(guò)去幾十年的結構生物學(xué)研究為離子通道-調控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級視角，并揭示了調控機制。然而，從頭設計或合成具有高度特異性的離子通道調控蛋白，一直未能實(shí)現。
在自然界中，離子通道的功能可塑性是這些蛋白質(zhì)的一個(gè)顯著(zhù)特征，這通常通過(guò)與多種輔助亞基或調控蛋白的結合來(lái)實(shí)現，這些輔助亞基或調控蛋白經(jīng)過(guò)漫長(cháng)的進(jìn)化以微調特定通道的特性。過(guò)去幾十年的結構生物學(xué)研究為離子通道-調控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級視角，并揭示了調控機制。然而，從頭設計或合成具有高度特異性的離子通道調控蛋白，一直未能實(shí)現。
2025 年 8 月 18 日，哥倫比亞大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：De novo design of a peptide modulator to reverse sodium channel dysfunction linked to cardiac arrhythmias and epilepsy 的研究論文。
該研究首次通過(guò)人工智能（AI）從頭設計出特異性靶向 NaV1.5 的微型調控蛋白--ELIXIR，可精準修復鈉離子通道功能障礙，逆轉相關(guān)心律失常和癲癇。
離子通道的活動(dòng)是動(dòng)態(tài)且受到嚴格調控的，這使得細胞能夠調整自身的電學(xué)特性以適應生命活動(dòng)的復雜需求。對于電壓門(mén)控離子通道而言，其功能的病理生理變化會(huì )導致通道動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而擾亂整體的電生理信號傳導。例如電壓門(mén)控鈉離子通道（Na?），是人體電信號的"啟動(dòng)開(kāi)關(guān)"，其快速開(kāi)閉特性控制著(zhù)心肌收縮與神經(jīng)元放電。當基因突變（例如SCN5A、SCN8A 基因突變）或病理?yè)p傷（例如心力衰竭、缺血）破壞通道的"自動(dòng)關(guān)閉"機制時(shí)，會(huì )導致持續性鈉電流（INaL）異常增大，從而誘發(fā)心律失常，以及神經(jīng)元過(guò)度興奮引發(fā)的癲癇。
傳統藥物，例如雷諾嗪，能夠抑制心肌細胞的 INaL，用于治療心絞痛和心率異常，但會(huì )誤傷正常鈉電流，且對部分突變通道無(wú)效。
那么，我們可否利用蛋白質(zhì)從頭設計，針對性設計一種"智能補丁"，來(lái)修復發(fā)生故障的離子通道？
在這項最新研究中，研究團隊基于電壓門(mén)控鈉離子通道（Na?）的蛋白結構，利用蛋白質(zhì)計算設計平臺--AfDesign，模擬了數百萬(wàn)種不同的多肽構型，最終"幻想"出僅由 21 個(gè)氨基酸組成的多肽鏈--ELIXIR（engineered late-current inhibitor X by inactivation-gate release）。
ELIXIR 能夠競爭性結合到Na?1.5 的羧基末端結構域（CTD），從而釋放被"卡住"的失活門(mén)（IG），促使通道正常關(guān)閉。進(jìn)一步實(shí)驗驗證顯示，ELIXIR 的結合強度達亞微摩爾級，且僅靶向病理狀態(tài)下的 INaL。
研究團隊進(jìn)一步驗證了 ELIXIR 對心臟和大腦的實(shí)際保護效果，結果顯示，在細胞層面，ELIXIR 使突變通道（ΔKPQ、F1759A等）的 INaL 降低 3-12 倍，在心力衰竭小鼠中，ELIXIR 穩定了心律，并成功逆轉了長(cháng) QT 綜合征的心臟細胞的異常電信號。在癲癇模型神經(jīng)元中，ELIXIR 恢復了動(dòng)作電位時(shí)程，顯著(zhù)降低了癲癇神經(jīng)元的"去極化阻滯"，抑制了過(guò)度興奮。
該研究的亮點(diǎn)：
從頭設計的多肽 ELIXIR 可逆轉鈉通道的獲得性功能缺陷；
ELIXIR 表現出選擇性靶向"致病性"的持續性鈉電流；
在癲癇相關(guān) SCN8A 模型的神經(jīng)元中，ELIXIR 減少了去極化阻滯；
ELIXIR 在多種疾病模型中縮短了心臟動(dòng)作電位時(shí)程。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究證明了從頭設計蛋白質(zhì)在合成離子通道調控蛋白方面的有效性，首次利用 AI 從頭設計的微型蛋白重置了心臟和大腦的電信號開(kāi)關(guān)，這為通過(guò)蛋白質(zhì)從頭設計來(lái)治療離子通道異常引起的心律失常、癲癇、慢性疼痛等多種疾病奠定了基礎。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00860-8
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