代謝失調是癌癥的一個(gè)顯著(zhù)特征。癌細胞會(huì )經(jīng)歷代謝重塑，以維持生物合成，從而在氧氣和營(yíng)養物質(zhì)有限的惡劣腫瘤微環(huán)境中生存下來(lái)，并逃避免疫監視或藥物治療。
在癌癥代謝適應應激的過(guò)程中，一種不可或缺的調控因子是 AMPK，它也被稱(chēng)為能量感應器。AMPK 的激活會(huì )抑制脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成，刺激葡萄糖攝取、脂肪酸氧化以及線(xiàn)粒體和溶酶體的生成，共同維持能量和氧化還原平衡。AMPK 的失活則會(huì )抑制體內腫瘤的進(jìn)展。因此，阻斷 AMPK 激活以使癌細胞失去能量感知，可能在能量應激條件下從功能上抑制腫瘤生長(cháng)，然而，目前尚缺乏可行的治療策略來(lái)實(shí)現這一目標。
2025 年 8 月 22 日，復旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院李福明團隊聯(lián)合中國科學(xué)院分子細胞卓越科學(xué)創(chuàng )新中心/西湖大學(xué)季紅斌團隊（米雯、薛云為共同第一作者）在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：α-ketoglutarate dictates AMPK protein synthesis for energy sensing in human cancers 的研究論文。
該研究發(fā)現，代謝物 α-酮戊二酸（α-KG）通過(guò) TET-YBX1 信號軸調控 AMPK 蛋白的合成，進(jìn)而調控人類(lèi)特有的癌細胞能量感知能力并抵抗雙硫死亡（Disulfidptosis）。 因此，缺乏 α-KG 的癌細胞在能量應激推薦下無(wú)法激活 AMPK，導致 NADPH 耗竭并引發(fā)雙硫死亡。這些發(fā)現為開(kāi)發(fā)靶向 AMPK 以增強癌細胞對能量應激敏感性的癌癥療法奠定了基礎。
能量感應器 AMPK 在應激條件下促進(jìn)腫瘤細胞的存活，然而，如何阻止 AMPK 的激活以抑制腫瘤進(jìn)展，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，代謝物 α-酮戊二酸（α-KG）通過(guò) TET-YBX1 信號軸調控 AMPK 的翻譯和 AMPK 蛋白的合成，這一機制可用于增強人類(lèi)癌細胞對能量應激的敏感性。
缺乏 α-KG 的細胞在葡萄糖饑餓條件下無(wú)法激活 AMPK，這會(huì )導致細胞質(zhì)中 NADPH 耗竭以及由此引發(fā)的二硫鍵交聯(lián)和細胞骨架重塑介導的細胞死亡--雙硫死亡（Disulfidptosis）。
從機制上來(lái)說(shuō)，α-KG 不足會(huì )抑制 TET 依賴(lài)性轉錄 YBX1，而 YBX1 是一種 RNA 結合蛋白，對人類(lèi)特有的 AMPK 蛋白合成是必需的。同樣，α-KG 的競爭性類(lèi)似物，包括琥珀酸（succinate）和衣康酸（itaconate），也會(huì )抑制 YBX1-AMPK 信號軸，并使癌細胞對葡萄糖剝奪更加敏感。
最后，同時(shí)靶向致癌的 YBX1 和 GLUT1（葡萄糖轉運體）可造成合成致死效應，并在體內抑制腫瘤生長(cháng)。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，α-酮戊二酸（α-KG）通過(guò) AMPK 翻譯與能量感知相關(guān)聯(lián)，并提出靶向 α-KG-YBX1 依賴(lài)的 AMPK 翻譯，能夠使人類(lèi)癌細胞對能量應激更敏感，從而用于癌癥治療。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-02013-z
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