隨著(zhù)2025年進(jìn)入下半年，全球藥物研發(fā)領(lǐng)域再次迎來(lái)關(guān)鍵時(shí)間窗口--第三季度素來(lái)是新藥臨床讀數密集出爐的節點(diǎn)，尤其對處于注冊邊緣的項目而言，三期數據的公布往往決定著(zhù)其商業(yè)化命運。從免疫、自身炎癥到罕見(jiàn)病與神經(jīng)系統領(lǐng)域，一批重要的三期臨床試驗即將在今夏末陸續揭曉。它們之中，既有首次挑戰同類(lèi)最佳標準治療的創(chuàng )新機制，也包括在前期研究中表現出亮眼信號、如今即將接受最嚴苛驗證的口服療法。這些讀數的公布不僅關(guān)系到相關(guān)企業(yè)的估值波動(dòng)，更可能重塑多個(gè)疾病領(lǐng)域的治療格局。以下是2025年第三季度最受關(guān)注的一批三期臨床讀數項目。

       1.Olezarsen（商品名：Tryngolza）

       ·分子形式：寡核苷酸

       ·開(kāi)發(fā)商：Akcea Therapeutics / Ionis Pharmaceuticals / Theratechnologies

       ·適應癥：嚴重高甘油三酯血癥（sHTG）

       ·III期研究：CORE

       Tryngolza是一款由Ionis Pharmaceuticals主導的、基于其專(zhuān)有LICA技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的反義寡核苷酸藥物，通過(guò)抑制apoC-III蛋白的合成來(lái)降低血清甘油三酯水平。apoC-III蛋白在肝臟中表達，是調控脂質(zhì)代謝的核心節點(diǎn)。Tryngolza已于2024年獲得FDA批準，用于飲食控制不佳的家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）患者，其后開(kāi)發(fā)重點(diǎn)轉向更為廣泛的重度高甘油三酯血癥人群。

       當前的核心數據來(lái)自III期CORE研究，涉及617例sHTG患者，設計為雙盲、安慰劑對照的長(cháng)周期研究，評估Tryngolza皮下注射治療53周后的甘油三酯下降幅度。主要終點(diǎn)為空腹甘油三酯的基線(xiàn)變化比例，預計將在2025年Q3完成數據分析。若該試驗成功，將為T(mén)ryngolza拓展至更廣適應癥（如心血管高危人群中甘油三酯控制）提供決定性證據。同時(shí)正在進(jìn)行的CORE2試驗（樣本量為446）也將起到支持作用?？紤]到現有藥物如icosapent ethyl等在sHTG治療中的效果有限，而Tryngolza在FCS適應癥中已表現出優(yōu)異的TG控制力，這次III期讀出將對其商業(yè)前景構成關(guān)鍵支撐，也可能刺激市場(chǎng)對中小型RNA藥物平臺的估值修正。

       2.Zygel（ZYN002）

       ·分子形式：小分子

       ·開(kāi)發(fā)商：Harmony Biosciences

       ·適應癥：脆性X綜合征（Fragile X Syndrome）

       ·III期研究：RECONNECT

       Zygel是Harmony Biosciences開(kāi)發(fā)的一款經(jīng)皮透皮遞送的純化大麻二酚（CBD）凝膠，不含任何四 氫大麻酚（THC），其獨特的遞送方式和非精神活性特性使其成為治療神經(jīng)發(fā)育類(lèi)罕見(jiàn)病的創(chuàng )新候選藥物。其主要開(kāi)發(fā)適應癥為脆性X綜合征（FXS），這是一種X染色體上的FMR1基因突變導致的單基因遺傳病，常表現為智力發(fā)育遲緩、自閉傾向、情緒波動(dòng)和社交障礙。Zygel已獲得美國和歐盟的孤兒藥資格認定，并被FDA授予快速通道資格。

       本次關(guān)鍵性RECONNECT III期研究，目標是驗證Zygel在FXS患者中改善行為癥狀的療效，尤其關(guān)注此前在CONNECT-FX研究中發(fā)現的高甲基化FMR1亞組（≥90%甲基化患者），這部分人群在以往研究中對Zygel反應顯著(zhù)。CONNECT-FX的亞組分析顯示，該人群在焦慮、易怒、社交孤立等維度上獲得統計學(xué)顯著(zhù)改善。RECONNECT試驗全面納入該亞組，采用更敏感的行為評估量表，并延長(cháng)觀(guān)察時(shí)間。預計在2025年Q3獲得頂線(xiàn)數據，若成功將推動(dòng)Zygel成為首個(gè)獲批用于治療FXS行為癥狀的藥物，為目前尚無(wú)FDA批準治療的這一罕見(jiàn)疾病人群提供急需的藥物選項。

       3.RAP-219

       ·分子形式：小分子

       ·開(kāi)發(fā)商：Rapport Therapeutics

       ·適應癥：局灶性癲癇發(fā)作（部分性癲癇）

       ·III期研究：RAP-219-FOS-201（IIa期開(kāi)放標簽研究）

       RAP-219是一種靶向TARPγ8的AMPA受體陰性別構調節劑（NAM），由Rapport Therapeutics開(kāi)發(fā)，用于治療難治性局灶性癲癇發(fā)作。其獨特的機制在于通過(guò)選擇性調控表達于大腦特定區域（如海馬與新皮質(zhì)）中的TARPγ8，從而實(shí)現空間特異性神經(jīng)抑制，避免傳統AMPA受體拮抗劑所導致的廣泛性鎮靜、副作用和運動(dòng)障礙。這一"神經(jīng)解剖靶向"策略被Rapport稱(chēng)為其"pipeline-in-a-product"的核心優(yōu)勢，RAP-219也被視為可拓展至躁狂癥和其他精神類(lèi)適應癥的潛力藥物。

       此次即將公布的RAP-219-FOS-201研究為一項開(kāi)放標簽的IIa期研究，評估其在難治性局灶性癲癇患者中的療效和安全性。研究主要終點(diǎn)為癲癇發(fā)作頻率變化，次要終點(diǎn)包括藥物耐受性、不良事件報告以及認知功能變化等。此前的I期研究表明RAP-219在5天內即可達到50-70%受體占有率，無(wú)中樞抑制、嗜睡或運動(dòng)副作用的信號，為本次IIa試驗提供良好基礎。如果數據讀出積極，將為其進(jìn)入更大規模的隨機對照試驗奠定臨床和投資基礎，也可能在2026年拓展至躁郁癥領(lǐng)域。

       4.Efzofitimod

       ·分子形式：融合蛋白

       ·開(kāi)發(fā)商：aTyr Pharma（合作方：Kyorin Pharmaceutical）

       ·適應癥：肺結節?。⊿arcoidosis）

       ·III期研究：EFZO-FIT

       Efzofitimod是一款融合蛋白，由組織?；D移RNA合成酶（HARS）的免疫調節片段與Fc結構域融合而成，能夠選擇性靶向神經(jīng)纖毛蛋白受體2（neuropilin-2）活化的髓系細胞，從而在不引發(fā)免疫抑制的前提下調節慢性炎癥狀態(tài)。其主要開(kāi)發(fā)方向為肺結節病，這是一種肉芽腫性自身免疫病，表現為肺功能下降、長(cháng)期類(lèi)固醇依賴(lài)及高復發(fā)率，尚無(wú)靶向藥物獲批治療。

       EFZO-FIT是其注冊性III期全球多中心研究，于2022年啟動(dòng)，設計為52周的安慰劑對照研究，分別比較3 mg/kg與5 mg/kg劑量下的療效和安全性。主要終點(diǎn)為類(lèi)固醇減量能力，次要終點(diǎn)則包括肺功能參數、癥狀評分等。研究共入組268名患者，覆蓋美國、歐洲、日本和巴西多個(gè)中心。試驗設計包含強制性類(lèi)固醇緩減，體現了藥物作為替代長(cháng)期類(lèi)固醇治療策略的潛力。aTyr計劃于2025年Q3公布頂線(xiàn)結果，若該研究取得成功，將推動(dòng)Efzofitimod成為首 款結節病靶向療法，或也為其他自身免疫性間質(zhì)性肺病提供先例。

       5.AD109（aroxybutynin/atomoxetine固定復方）

       ·分子形式：小分子

       ·開(kāi)發(fā)商：Apnimed

       ·適應癥：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

       ·III期研究：LunAIRo

       AD109是一款首 創(chuàng )口服藥物組合，用于治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停。它結合了兩種作用機制：atomoxetine是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI），可增強上氣道肌肉張力；而R-aroxybutynin則是抗膽堿能成分，有助于穩定氣道結構。該復方設計旨在通過(guò)神經(jīng)調控機制防止夜間氣道塌陷，構成對持續氣道正壓通氣（PAP）的非設備替代方案。

       LunAIRo試驗為隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，入組對象為不耐受或拒絕使用PAP設備的OSA患者，觀(guān)察周期長(cháng)達12個(gè)月。主要終點(diǎn)為AHI4事件頻率（氣道塌陷與血氧下降聯(lián)合指標），次要終點(diǎn)包括疲勞評分（PROMIS-Fatigue）和日間嗜睡等癥狀改善。AD109此前已獲得FDA快速通道認定，若LunAIRo讀出積極，將成為首 款改善上氣道神經(jīng)肌肉功能的藥物，有望改變目前以機械干預為主的OSA治療模式。

       2025年7月，Apnimed公布了AD109在LunAIRo三期臨床試驗中的關(guān)鍵結果，顯示該藥物在治療中重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）方面療效顯著(zhù)。試驗共納入660名患者，結果表明，在第26周時(shí)，AD109治療組的呼吸暫停-低通氣指數（AHI）較基線(xiàn)平均下降46.8%，而安慰劑組僅下降6.8%，差異具有高度統計學(xué)意義（P<0.001）；這一改善在第51周依然顯著(zhù)維持（P<0.001）。此外，AD109組在低氧負荷（hypoxic burden）和氧脫飽和指數（ODI）方面均顯示出顯著(zhù)優(yōu)效，且達到AHI改善≥50%和AHI控制在正常范圍（<5）的患者比例遠高于安慰劑組。安全性方面，AD109耐受良好，未觀(guān)察到與治療相關(guān)的嚴重不良事件。這一結果與2025年5月公布的SynAIRgy三期試驗一致，進(jìn)一步證實(shí)AD109作為首 款口服OSA藥物的潛力，為后續在2026年初向FDA提交新藥申請（NDA）奠定了基礎。

       6.Obefazimod

       ·分子形式：小分子

       ·開(kāi)發(fā)商：Abivax S.A.

       ·適應癥：中重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎（UC）

       ·III期研究：ABTECT-1/2

       Obefazimod是一種小分子RNA調控藥物，可增強microRNA-124（miR-124）表達，通過(guò)調節轉錄后炎癥通路下調多種促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-17等）及Th17細胞，構建了一種不同于TNF或JAK抑制劑的新型機制。此次即將公布的ABTECT-1與ABTECT-2為雙III期誘導期研究，旨在評估其在中重度UC患者中的有效性與安全性，研究共納入1275例患者，試驗成功完成提前招募。

       此前的IIb期研究中，Obefazimod在8周內顯著(zhù)降低改良Mayo評分（MMS），并在生物制劑失敗和JAK難治人群中顯示療效，長(cháng)期開(kāi)放延伸研究亦顯示52.5%的患者在96周時(shí)維持臨床緩解。2025年7月，Abivax公布了Obefazimod在兩項三期誘導期研究ABTECT1與ABTECT2中的積極結果，確立了其在中重度潰瘍性結腸炎（UC）中的早期療效。50mg劑量在第8周達到主要終點(diǎn)的臨床緩解率，ABTECT1為19.3%，ABTECT2為13.4%，聯(lián)合分析后總體安慰劑校正緩解率為16.4%，均具有高度統計學(xué)意義（P<0.0001）。25mg劑量在A(yíng)BTECT1中同樣達標（21.4%），但在A(yíng)BTECT2中未顯示顯著(zhù)療效。所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)如黏膜愈合與內鏡改善均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。Obefazimod整體安全性良好，未見(jiàn)新的風(fēng)險信號。

       該結果標志著(zhù)這款miR-124上調劑首次在三期研究中證實(shí)其作為口服炎癥調節藥物的潛力，支持其在維持治療階段的進(jìn)一步推進(jìn)，后續維持期讀數預計于2026年第二季度公布。若其結果確認其誘導期療效，并保持一貫的安全性，Obefazimod將成為繼Tofacitinib、Upadacitinib之后，又一款機制獨特、具有口服便利性的UC新藥，預計將于2026年下半年遞交NDA。

       Ref.

       Ionis announcesolezarsen FCS New Drug Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program completed. PR Newswire, 25. 06. 2024.

       Long-term ZYN002 eases irritability in fragile X patients: Trial data. Fragile X. 25. 04. 2025.

       Study Evaluating the Safety and Efficacy of RAP-219 in Adult Participants With Refractory Focal Epilepsy. Rapport Therapeutics Inc.

       aTyr Pharma Announces Last Patient Visit in Phase 3 EFZO-FIT Study of Efzofitimod in Patients with Pulmonary Sarcoidosis. aTyr Pharma Inc. Press Release. 22. 06. 2025.

       Apnimed Reports Positive Topline Results from Second Phase 3 Trial of AD109, Reinforcing Potential of First Oral Pill of Obstructive Sleep Apnea. PR Newswire. 23. 06. 2025.

       Obefazimod Phase III Success Pushes Abivax Stock to Record Highs. Xtalks. 25. 07. 2025.