隨著(zhù)年齡增長(cháng)而發(fā)生的 T 細胞功能障礙是老年人癌癥發(fā)病率上升的原因；然而，腫瘤微環(huán)境（TME）中 T 細胞衰老的觸發(fā)機制尚不清楚。
該研究發(fā)現，脂肪細胞來(lái)源的瘦素（Leptin）隨年齡增長(cháng)而減少，這導致腫瘤浸潤的衰老 CD8+ T 細胞的積累，從而導致抗腫瘤效果減弱，瘦素信號轉導可防止 p38 依賴(lài)的 CD8+ T 細胞衰老，在癌癥患者中，血漿瘦素水平與腫瘤內 CD8+ T 細胞衰老呈負相關(guān)。較高的體重指數（意味著(zhù)脂肪較多）與較高的血漿瘦素水平以及腫瘤內衰老 CD8+ T 細胞比例降低相關(guān)。這些發(fā)現揭示了代謝紊亂與 T 細胞衰老之間未被充分認識的相互作用，并表明了調控脂肪細胞來(lái)源的瘦素水平可能是老年癌癥患者的一種有前景的治療策略。
衰老是多種癌癥的主要風(fēng)險因素，65 歲及以上的患者占新診斷癌癥患者的 60%。衰老會(huì )導致 T 細胞免疫重塑，從而導致癌癥患者的臨床結局不佳。在衰老過(guò)程中，T 細胞會(huì )發(fā)生年齡依賴(lài)性變化，并逐漸喪失其生理功能。大量研究表明，T 細胞介導腫瘤的監視和清除，也已開(kāi)發(fā)出多種策略來(lái)提高腫瘤特異性 T 細胞反應。然而，這些實(shí)驗研究幾乎都是在年輕人而非老年人身上進(jìn)行的。因此，年齡相關(guān)的 T 細胞功能障礙如何影響抗腫瘤免疫仍需進(jìn)一步研究。
衰老的分子特征所導致的細胞和生理完整性破壞，引發(fā)了年齡相關(guān) T 細胞功能障礙。事實(shí)上，基因組不穩定、表觀(guān)遺傳改變、代謝功能障礙、細胞衰老以及其他生物學(xué)缺陷都會(huì )導致 T 細胞衰老。在衰老的諸多特征中，細胞和全身代謝的變化對 T 細胞的功能和表型有著(zhù)強烈的影響。
衰老會(huì )導致 T 細胞線(xiàn)粒體功能缺陷，并限制 T 細胞的抗腫瘤功能。除了 T 細胞內在機制外，衰老還會(huì )介導全身代謝的改變，從而削弱 T 細胞對癌癥的反應。盡管年齡相關(guān)代謝紊亂會(huì )干擾抗腫瘤 T 細胞反應，但仍需進(jìn)一步研究以確定腫瘤微環(huán)境（TME）中年齡相關(guān)代謝功能障礙與 T 細胞衰老之間的相互作用。
我們的身體調控體重的一種方法是使用由脂肪組織產(chǎn)生的瘦素（Leptin）。身體中脂肪組織越多，產(chǎn)生的瘦素也就越多。瘦素到達大腦并將體內儲存的脂肪量"告知"特定神經(jīng)元，大量瘦素意味著(zhù)有大量的脂肪儲存。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，隨著(zhù)年齡增長(cháng)而出現的瘦素（Leptin）水平下降，會(huì )加速 CD8+ T 細胞衰老，從而導致腫瘤微環(huán)境中的 T 細胞功能障礙。脂肪細胞來(lái)源的瘦素以 p38 依賴(lài)的方式防止 CD8+ T 細胞衰老。
在人類(lèi)和小鼠癌癥中，全身系統性的瘦素水平的年齡相關(guān)性降低是導致 CD8+ T 細胞衰老的原因。實(shí)際上，在人類(lèi)結直腸癌、肺癌或腎癌患者中，血漿中瘦素水平與腫瘤內 CD8+ T 細胞衰老程度呈負相關(guān)。值得注意的是，在癌癥患者中，較高的體重指數（BMI）與較高的血漿瘦素水平以及腫瘤內衰老 CD8+ T 細胞比例降低相關(guān)。
該研究的核心發(fā)現：
腫瘤內衰老 CD8+ T 細胞隨年齡增長(cháng)而增多；
脂肪細胞分泌的瘦素水平隨年齡增長(cháng)而降低；
隨年齡增長(cháng)的瘦素水平降低導致腫瘤內 CD8+ T 細胞衰老；
瘦素信號轉導可防止 p38 依賴(lài)的 CD8+ T 細胞衰老。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果表明，通過(guò)調控脂肪細胞代謝來(lái)提高血漿瘦素水平，可能對預防老年人的 T 細胞衰老和增強抗腫瘤免疫具有價(jià)值。這些發(fā)現提示我們，適當補充瘦素可能對老年癌癥患者具有治療潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00383-0
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