目前，基于 T 細胞的免疫治療策略在治療實(shí)體瘤方面成效有限，這主要是由于樹(shù)突狀細胞（DC）活性不足，尤其是交叉呈遞的常規 1 型樹(shù)突狀細胞（cDC1）的活性不足。樹(shù)突狀細胞的稀缺和功能障礙阻礙了 T 細胞的擴增和分化，極大地限制了抗腫瘤反應。
以 CAR-T 為代表的過(guò)繼細胞療法（ACT）已徹底改變了癌癥治療，在 B 細胞惡性腫瘤中取得了顯著(zhù)成效。然而，由于腫瘤浸潤不良、功能性和持久性降低、抗原異質(zhì)性以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）等因素，其在實(shí)體瘤中的療效仍有限。
T 細胞受體（TCR）工程化 T 細胞（TCR-T）和腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法，在實(shí)體瘤治療方面展現出良好前景。與 CAR-T 細胞不同，TIL 或 TCR-T 細胞在淋巴結（LN）甚至腫瘤微環(huán)境（TME）內由樹(shù)突狀細胞（DC）廣泛激活，這突顯了樹(shù)突狀細胞與 T 細胞相互作用的重要性。TIL 的多克隆特性還使其能夠更廣泛地識別抗原，這可能是一個(gè)潛在優(yōu)勢。
從這些療法中汲取經(jīng)驗，利用樹(shù)突狀細胞的策略可能會(huì )提高 CAR-T 細胞療法對實(shí)體瘤的療效。然而，樹(shù)突狀細胞數量稀少以及功能失調的狀態(tài)會(huì )極大地限制抗腫瘤反應。
常規 1 型樹(shù)突狀細胞（cDC1）專(zhuān)門(mén)負責抗原交叉呈遞和 T 細胞啟動(dòng)。內源性 T 細胞的抗腫瘤反應通常涉及抗原擴散（AS），即免疫反應會(huì )擴大以靶向更多的腫瘤抗原，這對于持久的療效至關(guān)重要。越來(lái)越多的證據表明，抗原擴散對癌癥治療的整體療效有顯著(zhù)貢獻，這突顯了操縱樹(shù)突狀細胞以增強多克隆 T 細胞反應的重要性。盡管在臨床前模型中，裝備有 D40L、Flt3L 和 IL-7/CCL19 等分子的 CAR-T 細胞以及 Amph-vax 疫苗已被證明能增強抗原擴散，但許多研究?jì)H關(guān)注樹(shù)突狀細胞的數量或功能，而非兩者兼顧，且局限于免疫缺陷模型。
中國醫學(xué)科學(xué)院系統醫學(xué)研究院/蘇州系統醫學(xué)研究所張連軍研究員、王宸研究員、中國科學(xué)院大學(xué)孫海汐研究員及蘇州大學(xué)附屬第二醫院張力元教授合作（肖振、王佳佳、何世典為共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Engineered T cells stimulate dendritic cell recruitment and antigen spreading for potent anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究表明，工程化改造以過(guò)表達 Flt3L 和 XCL1 的 T 細胞能夠刺激并增加樹(shù)突狀細胞的數量和質(zhì)量，進(jìn)而顯著(zhù)誘導抗原擴散及內源性多克隆 T 細胞反應，從而增強抗腫瘤免疫反應。這些發(fā)現為提升 CAR-T 的實(shí)體瘤治療效果提供了新策略。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，前體耗竭 CD8+ T（Tpex）細胞表現出 XCL1 的高表達，這與良好預后相關(guān)。鑒于 XCL1-XCR1 信號軸在招募 cDC1 中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，且 Flt3L 促進(jìn)樹(shù)突狀細胞的發(fā)育，研究團隊對 T 細胞進(jìn)行了基因工程改造，使其過(guò)表達 Flt3L 和 XCL1（FX）。
研究團隊證實(shí)，經(jīng)基因工程改造可分泌 Flt3L 和 XCL1（FX）的過(guò)繼轉移 T 細胞促進(jìn)了樹(shù)突狀細胞遷移和成熟，并改善了樹(shù)突狀細胞 T 細胞的相互作用，同時(shí)維持 了 TCF1+ SlamF6+干細胞樣 T 細胞群。
重要的是，經(jīng)基因工程改造的 FX-T 細胞能引發(fā)強大的抗原擴散和有效的內源性多克隆 T 細胞反應，從而能夠識別并清除具有異質(zhì)性抗原的腫瘤，并防止免疫逃逸。研究團隊在臨床前研究中使用 Flt3KO&hFLT3LG 人源化小鼠模型驗證了攜帶 FX 的 CAR-T 細胞細胞誘導的抗原擴散的治療效果。
該研究的核心發(fā)現：
XCL1 表達與 CD8+ Tpex 特征及患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷的響應呈正相關(guān)；
Flt3L 和 XCL1（FX）工程化修飾重塑腫瘤微環(huán)境的免疫格局；
表達 FX 的 T 細胞誘導強大的抗原擴散并控制抗原異質(zhì)性腫瘤；
表達 FX 的 CAR-T 細胞在小鼠和人源化小鼠模型中表現出更優(yōu)的抗腫瘤活性。
這些發(fā)現為這種優(yōu)化的 CAR-T 細胞療法治療實(shí)體瘤的可行性和有效性提供了令人信服的證據，為為增強樹(shù)突狀細胞與 T 細胞的相互作用提供了有前景的新途徑，為更有效地實(shí)體瘤免疫治療鋪平了道路。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00380-5
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