BTK抑制劑自進(jìn)軍多種自身免疫疾病領(lǐng)域以來(lái)，曾多次翻車(chē)，治療潛力遭到廣泛質(zhì)疑。如今，賽諾菲的Wayrilz成功獲批，力證了BTK抑制劑在自免中的可行性。近日（8月29日），賽諾菲宣布其Wayrilz（Rilzabrutinib）獲得FDA批準上市，成為全球首個(gè)慢性免疫性血小板減少癥（ITP)的BTK抑制劑。目前，Rilzabrutinib用于治療ITP的上市申請也獲得了中國和歐盟監管機構的受理。
自免BTK死亡名單
B細胞惡性腫瘤取得了巨大的成功，使得讓BTK成為血液腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，BTK的異常除了將導致B細胞受體過(guò)度活躍，使得B細胞異常增殖導致非霍奇金B細胞淋巴瘤之外，還可使B細胞分泌大量自身抗體，誘發(fā)自身免疫病。因此，多家制藥商也進(jìn)軍了自免領(lǐng)域。
然而相比B細胞惡性腫瘤中的成功，BTK抑制劑在自身免疫疾病領(lǐng)域卻是屢屢翻車(chē)，先后栽倒了一大堆適應癥（類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、干燥綜合征、特應性皮炎、系統性紅斑狼瘡和銀屑病等），未能顯示出療效。
當時(shí)，展現出療效的適應癥-多發(fā)性硬化癥（有效性在Ⅱ期臨床試驗中得到了一定驗證）又有揮之不去的肝損傷的不良事件，進(jìn)而導致多款BTK抑制劑因此被FDA按下臨床暫停鍵，甚至最終被放棄開(kāi)發(fā)。
曾被視為收購敗筆
作為這個(gè)賽道的一員，賽諾菲也跌倒了數次。
Rilzabrutinib是一種口服、可逆、共價(jià)BTK抑制劑，是賽諾菲當初（2020年8月）以36.8億美元收購Principia Biopharma囊獲的3款在研BTK抑制劑之一（Rilzabrutinib、Tolebrutinib、Atuzabrutinib）。而這筆收購一度被認為是賽諾菲最大的敗筆之一，因為這收購而來(lái)的三款BTK抑制劑無(wú)一例外都遭受了臨床打擊。
當初賽諾菲選擇收購，側重點(diǎn)并非在于Rilzabrutinib，而是其中的口服、腦穿透性BTK抑制劑Tolebrutinib-用于治療多發(fā)性硬化癥。
然而，在2022年6月，FDA暫停了Tolebrutinib在多發(fā)性硬化癥和重癥肌無(wú)力的Ⅲ期臨床試驗，因為出現了多例Tolebrutinib引發(fā)的肝損傷病例。隨即在2022年財報中，賽諾菲宣布停止Tolebrutinib用于重癥肌無(wú)力的III期臨床，2024年2月，其宣布放棄對該適應癥的所有臨床開(kāi)發(fā)工作。今年1月，賽諾菲宣布終止Tolebrutinib在復發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS） 領(lǐng)域的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
雖然，Tolebrutinib在針對復發(fā)型多發(fā)性硬化癥失敗了，但是在非復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（nrSPMS）取得了不錯數據。
在III期HERCULES試驗中，與安慰劑相比，Tolebrutinib將6個(gè)月確認殘疾進(jìn)展（CDP）風(fēng)險降低31%，并顯示殘疾改善患者比例翻倍（10% vs 5%），據稱(chēng)，這是首個(gè)在nrSPMS中顯示減少殘疾積累的療法。
今年3月，Tolebrutinib用于治療nrSPMS的上市申請已獲FDA優(yōu)先審評，PDUFA日期為2025年9月28日。若獲批，Tolebrutinib將成為首個(gè)治療nrSPMS的BTK抑制劑。
至于收購中獲得的Atuzabrutinib（最高階段Ⅱ期），則在賽諾菲2023年Q1財報中正式宣布全面開(kāi)發(fā)，理由是療效不足且藥代動(dòng)力學(xué)特征不理想。
而Rilzabrutinib在走向批準之前，也是多次臨床受挫。
Rilzabrutinib最早重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的是中重度天胞瘡（一種罕見(jiàn)自身免疫性皮膚?。┻m應癥，然而在2021年9月其Ⅲ期試驗PEGASUS試驗宣告失敗，主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)皆未達到。這也是全球首個(gè)在天胞瘡患者中開(kāi)展BTK抑制劑對比安慰劑的Ⅲ期試驗。
此外，Rilzabrutinib在特應性皮炎上也遭遇了挫敗，賽諾菲在2023的Q3財報中報告，Rilzabrutinib治療特應性皮炎II期臨床未達到主要終點(diǎn)（第16周EASI評分變化百分比）。
這些失敗的適應癥也如今都已經(jīng)不再賽諾菲的開(kāi)發(fā)計劃之列了。
除了賽諾菲之外，諾華的自免BTK抑制劑也報告了上市計劃。2025年2月-3月，諾華已向美國、中國以及歐洲監管機構提交Remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的上市申請，并在中國獲得了優(yōu)先審評。
參考出處：
https://endpoints.news/fda-approves-btk-inhibitor-thats-key-to-sanofis-immunology-strategy/
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