吉非替尼（Gefitinib），是一種EGFR絡(luò )氨酸激酶抑制劑，最早由制藥巨頭阿斯利康開(kāi)發(fā)，長(cháng)期以來(lái)被用作肺癌治療的一線(xiàn)藥物，適用于既往接受過(guò)化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。近日，齊魯制藥在25家申報吉非替尼的國內藥企中脫穎而出，通過(guò)了CFDA批準，取得了吉非替尼的國內"首仿"上市資格。能拿到"首仿"上市資格，齊魯制藥關(guān)于吉非替尼嚴謹的專(zhuān)利布局當然功不可沒(méi)，下面筆者和大家來(lái)看一看。
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專(zhuān)利名稱(chēng) |
申請號 |
申請日期 |
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吉非替尼乙二醇溶劑合物及其制備方法和用途 |
201510079820.9 |
2015-02-14 |
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吉非替尼中間體及其制備方法 |
201110301911.4 |
2011-10-09 |
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一種高純度吉非替尼的制備方法 |
201110300350.6 |
2011-09-28 |
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一種4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯的制備方法 |
201110398624.X |
2011-12-05 |
表一 齊魯制藥關(guān)于吉非替尼的四項授權專(zhuān)利
早在2010年，齊魯制藥就對吉非替尼的仿制進(jìn)行了立項。作為小分子藥物的仿制，首先當然是要開(kāi)發(fā)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。如表一所示，齊魯制藥在2011年一年間申請了三項關(guān)于吉非替尼制備工藝的專(zhuān)利。在齊魯制藥的專(zhuān)利中還曾分析了三種已經(jīng)報道的三種吉非替尼經(jīng)典合成工藝，我們先來(lái)看一看。
圖一 英國曾尼卡公司吉非替尼制備工藝
圖一所示是英國曾尼卡公司報道的吉非替尼制備工藝。該工藝以6,7-二甲氧基喹唑啉-4（3H）-酮為起始原料，選擇性脫去6位羥基上的甲基后，乙?；Ｗo該羥基；然后經(jīng)鹵代反應得到氯代物后與芳胺反應得到中間體Ⅲ，水解脫去乙?；Ｗo后與N-(3-氯丙基)嗎啉反應即可得到目標產(chǎn)物吉非替尼。該路線(xiàn)雖然可以以易得的起始原料得到吉非替尼，但在工藝放大中存在一定問(wèn)題，尤其是最后一步（由化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ）反應，在小量反應的時(shí)候產(chǎn)率就僅為50%，當反應擴大至公斤級后，該反應需要進(jìn)行長(cháng)達30h，而且會(huì )隨著(zhù)反應的放大雜質(zhì)增多。
圖二 專(zhuān)利CN1733738A制備工藝
此外，專(zhuān)利CN1733738A曾報道過(guò)圖二所示吉非替尼工藝路線(xiàn)。研究人員指出，該工藝的主要缺陷是存在二羥基中間體，該中間體的氯代反應選擇性差，二氯代雜質(zhì)較多。因此，此工藝并不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
圖三 專(zhuān)利CN101570516A報道工藝路線(xiàn)
另有專(zhuān)利CN101570516A報道過(guò)圖三所示吉非替尼合成工藝路線(xiàn)。該工藝以4-甲氧基-2-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)硝基還原、硝基化、環(huán)合得到7-甲氧基-6-硝基喹唑啉酮-4（3H）-酮，然后經(jīng)硝基還原、將氨基轉化為酚羥基、酚羥基成醚、氯代、芳胺取代便可得到目標產(chǎn)物吉非替尼。但研究人員指出，該工藝中成醚反應的選擇性較差，會(huì )產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，很難滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。
鑒于已報到的吉非替尼合成工藝存在的問(wèn)題，齊魯制藥主要以英國曾尼卡公司報道的吉非替尼制備工藝為基礎對吉非替尼的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。在專(zhuān)利201110300350.6中，齊魯制藥針對英國曾尼卡公司報道的吉非替尼制備工藝中存在問(wèn)題較多的由化合物Ⅱ得到化合物Ⅰ的關(guān)鍵一步進(jìn)行了條件優(yōu)化，發(fā)現當碳酸鉀力度d（0.5）≤50μm、80℃、無(wú)水硫酸鈉或硫酸鎂為0.2當量的時(shí)候可以使產(chǎn)率達到91.5%，而且產(chǎn)物經(jīng)純化，純度可達99.9%。此外，齊魯制藥的201110398624.X及201110301911.4分別對中間體4-氯代-7-甲氧基喹唑啉-6-醇乙酸酯及4-（3-氯-4-服苯胺）-7-甲氧基喹唑啉-6-醇進(jìn)行了合成優(yōu)化，得到了一條適用于工業(yè)化生產(chǎn)的吉非替尼制備工藝。
成功申請吉非替尼合成工藝專(zhuān)利后，齊魯制藥在2015年又對吉非替尼乙二醇溶劑合物制備方法及使用該乙二醇合物制備吉非替尼Form 1晶型的方法進(jìn)行了專(zhuān)利保護。齊魯制藥的研究人員指出，該方法的主要優(yōu)點(diǎn)在于：易于規?；苽?、操作簡(jiǎn)單、穩定性好、出度高且可以用于高純度吉非替尼Form 1晶型的制備。
吉非替尼原藥在2005年正式在我國上市，作為一線(xiàn)用藥為我國肺癌患者的病情控制做出了巨大的貢獻，但高昂的價(jià)格給我國的肺癌患者帶來(lái)了較大的經(jīng)濟負擔。本次吉非替尼仿制藥在我國成功上市，勢必會(huì )大大降低吉非替尼的藥價(jià)，對患者不愧為一件大好事。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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