他米巴羅?。═amibarotene，結構式見(jiàn)圖一）是由日本Nippon Shinyaku公司開(kāi)發(fā)的一款視黃酸受體α（RARα）激動(dòng)劑類(lèi)小分子抗癌藥物，2005年在日本被批準用于急性早幼粒細胞白血病的治療。近來(lái)，該藥物被用作急性髓性白血病、脊髓發(fā)育不良、小兒實(shí)體瘤等多種疾病的治療藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段；除了對癌癥的治療效果，現有的研究也發(fā)現該藥物對阿爾茲海默癥、牙周炎等其他疾病的治療也具有一定的藥物開(kāi)發(fā)潛力。因此，為滿(mǎn)足不斷增長(cháng)的市場(chǎng)和研究需求，研究人員一直在開(kāi)發(fā)該藥物分子的高效合成方法。
圖一 他米巴羅汀結構式
Kagechika等人曾在他米巴羅汀開(kāi)發(fā)之初報道了圖二所示的合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)是以苯作為起始原料，經(jīng)過(guò)五步反應合成他米巴羅汀，分別是傅克烷基化反應、苯環(huán)的硝基取代、硝基還原成氨基、縮合形成酰胺及水解，總產(chǎn)率只有17%。研究人員指出，該路線(xiàn)存在步驟多、總產(chǎn)率低、后處理冗雜等諸多問(wèn)題；并且，**原料苯的使用及硝化反應的應用對環(huán)境傷害較大。
圖二 Kagechika合成路線(xiàn)
隨后，Hamada又報道了圖三所示的Route B，N-苯基乙酰胺為原料經(jīng)過(guò)三步即得到他米巴羅汀，總產(chǎn)率為39%-23%。但該工藝僅能克級得到目標產(chǎn)物，限制起大規模生產(chǎn)的缺點(diǎn)有兩點(diǎn)：1.復雜的純化過(guò)程；2.需使用環(huán)境不友好試劑五氯化磷。
圖三 Hamada合成路線(xiàn)
Chen, G等人在Route B的基礎上開(kāi)發(fā)了圖四所示的Route C，該路線(xiàn)的主要改進(jìn)是改變了縮合反應、傅克反應的順序，這樣避免了Route B苯胺用乙?；Ｗo及后續脫保護的需要，簡(jiǎn)化了工藝路線(xiàn)。
圖四 Chen, G合成路線(xiàn)
近來(lái)，有多條基于Pd催化的路線(xiàn)報道（Route D），但Pd的昂貴使得這些路線(xiàn)難以滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)。
圖五 Pd催化合成路線(xiàn)
最近，我國沈陽(yáng)藥科大學(xué)陳國良課題組報道了其對于他米巴羅汀的最近公斤改進(jìn)進(jìn)展。其主要以溴代化合物2為起始原料，使用優(yōu)化后的Ullmann-type偶合反應得到中間體3。如圖六所示，使用碳酸鉀做堿、DMSO做溶劑，在100℃條件下可以以91%的高產(chǎn)率獲得中間體3。
圖六 Ullmann-type偶合反應（中間體3的合成）
經(jīng)過(guò)優(yōu)化成功高效合成中間體3后，即可如圖七所示，讓中間體3與TAME形成的酰氯在三乙胺條件下進(jìn)行縮合得到中間體4.進(jìn)而水解-酸化后即可成功合成他米巴羅汀。
圖七 他米巴羅汀改進(jìn)合成工藝
為了驗證優(yōu)化后的工藝可以應用于規?；a(chǎn)，研究人員將反應規模放大到了公斤級。結果如圖八所示，將反應放大到公斤級依然可以獲得較高的產(chǎn)率及非常高的產(chǎn)品純度。
圖八 公斤級規模工藝驗證
總的來(lái)說(shuō)，沈陽(yáng)藥科大學(xué)陳國良課題組新的研究為他米巴羅汀的合成提供了一種新的工藝選擇，該工藝巧妙地應用優(yōu)化后的Ullmann-type耦合反應等改進(jìn)方式，有效簡(jiǎn)化了他米巴羅汀的工藝過(guò)程、提高了他米巴羅汀合成工藝的總產(chǎn)率及最終產(chǎn)品的質(zhì)量，并已成功應用于公斤級的他米巴羅汀合成。新工藝的開(kāi)發(fā)為滿(mǎn)足抗癌藥物他米巴羅汀的市場(chǎng)需求和不斷增多研究需求尤為重要。
主要參考文獻：Synthesis of Tamibarotene via Ullmann-type Coupling[J]. Organic Process Research & Development, 2017
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