由KIT基因編碼的酪氨酸激酶蛋白（c-Kit）是干細胞因子（SCF）受體。在機體中，干細胞因子與c-Kit結合可導致組胺的釋放，從而引發(fā)炎癥反應。因此，阻斷c-Kit信號通路可能是治療炎癥疾病的有效方法?；衔?是諾華開(kāi)發(fā)的新型c-Kit抑制劑，諾華有意將其開(kāi)發(fā)成呼吸系統疾病治療藥物，特別是哮喘。為滿(mǎn)足臨床前和臨床研究需要，研究人員一直在尋求該化合物高效合成方法。
化合物1的最初合成方法如圖一所示。在藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，通過(guò)該線(xiàn)性合成路線(xiàn)可有效得到多個(gè)類(lèi)似物來(lái)進(jìn)行藥物篩選，但對產(chǎn)物的大量制備很不利。因此，諾華制藥的研究人員通過(guò)Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應逆合成分析將該藥物分子分為基本對等的兩部分，希望以此開(kāi)發(fā)一條匯聚性的工藝路線(xiàn)。
圖一 最初合成方法
根據以上設想，諾華研究人員開(kāi)發(fā)的第一代匯聚性合成工藝如圖二所示，該工藝主要是由中間體5與中間體9通過(guò)Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應來(lái)構建關(guān)鍵中間體10。其中，中間體5的合成是以化合物2為起始原料，首先與聯(lián)二硼酸頻哪醇酯經(jīng)miyaura硼化反應得到硼酸酯中間體3，然后與中間體4經(jīng)Suzuki?Miyaura偶聯(lián)反應得到目標中間體5；芳基溴中間體9的合成則通過(guò)哌嗪中間體8與化合物7的烷基化反應得到。中間體5與中間體9耦合得到關(guān)鍵中間體10后，經(jīng)氫氧化鋰水解即可得到目標產(chǎn)物。
圖二 第一代匯聚性合成工藝
第一代合成工藝雖然成功實(shí)現了目標產(chǎn)物1的匯聚性合成，但該路線(xiàn)中，Buchwald-Hartwig偶聯(lián)一步反應相對低效，且需要使用到大量的昂貴配體Xantphos，從而導致該路線(xiàn)的單次生產(chǎn)規模只能達到百克級，而不適用于公斤級生產(chǎn)。研究人員指出，中間體5與中間體9的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應相對低效的原因主要是由于圖三中所形成的復合物I（complex I）不利于還原消除導致。Hartwig等人曾經(jīng)關(guān)于Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應的機理研究顯示，增加氨基的親核性以及芳基的親電性有利于復合物的還原消除。所以，研究人員想到了滿(mǎn)足該趨勢的復合物II（complex II），并由此展開(kāi)了目標分子的二代匯聚性合成工藝開(kāi)發(fā)。
圖三 兩種還原消除復合物
根據以上分析，研究人員開(kāi)發(fā)了圖四所示的第二代匯聚性合成工藝。第二代工藝主要是通過(guò)中間體12與中間體15的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應得到關(guān)鍵中間體10。其中，中間體12是由化合物2為原料，通過(guò)與聯(lián)二硼酸頻哪醇酯經(jīng)miyaura硼化反應得到硼酸酯中間體3，然后與中間體11經(jīng)Suzuki?Miyaura偶聯(lián)反應得到；芳胺中間體15的合成則是以對硝基卞溴13為原料，通過(guò)與8的烷基化反應得到中間體14，然后經(jīng)過(guò)鐵粉還原硝基得到。隨后與第一代工藝一樣，中間體12與中間體15耦合得到關(guān)鍵中間體10后，經(jīng)氫氧化鋰水解即可得到目標產(chǎn)物。
圖四 第二代匯聚性合成工藝
值得一提的是，第二代工藝開(kāi)發(fā)與預想的結果一致，Buchwald-Hartwig偶聯(lián)一步2h內即可得到69%的收率，且不再需要使用昂貴的配體Xantphos。諾華的研究人員指出，該合成工藝值得那些適合用到Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應來(lái)合成的藥物分子在工藝開(kāi)發(fā)中借鑒；此外，該新型c-kit抑制劑正作為哮喘等呼吸系統藥物開(kāi)發(fā)，高效的合成制備工藝也是也為這些開(kāi)發(fā)提供了強有力的保障。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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