他汀類(lèi)藥物作為主流降脂藥，可以顯著(zhù)降低血液膽固醇水平，從而降低心血管疾病和缺血性卒中的風(fēng)險。在 "歐洲血脂異常管理指南"，美國的全國膽固醇教育計劃和"中國成年人血脂異常防治指南"中，他汀類(lèi)藥物均被作為降脂治療的首選藥物。統計顯示，我國他汀類(lèi)藥物高占調節血脂藥物處方量的八成。此外，他汀類(lèi)藥物還具有抗炎、抗氧化、調節細胞凋亡等多種功效，因而被用于糖尿病、腫瘤等多種疾病的治療。由于他汀類(lèi)藥物使用量非常大，其不良反應、現存主要缺陷等問(wèn)題常被提及，醫藥研究人員也針對這些問(wèn)題進(jìn)行了大量研究，讓我們一起來(lái)看一看。
一． 常用他汀類(lèi)藥物概述
目前，在市的常用他汀類(lèi)藥物如表一所示，包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿(托)伐他汀、瑞舒伐他汀以及匹伐他汀。
表1 常用他汀類(lèi)藥物
在這些他汀類(lèi)藥物中，阿(托)伐他?。↙ipitor，立普妥）在全球處方量最多。該藥物最初由華納-蘭伯特公司(Warner-Lambert)開(kāi)發(fā)，2016年，輝瑞以高達1100億美元的價(jià)格收購華納-蘭伯特公司，阿(托)伐他汀隨之被納入輝瑞公司旗下。阿(托)伐他汀自1997年上市以來(lái)，年銷(xiāo)售額不斷攀升，早在2004年就突破了100億美元大關(guān)，是全球最暢銷(xiāo)藥物之一。
其次，值得一提的是日本鹽野義制藥公司旗下的瑞舒伐他?。≧osuvastatin），因為該藥物是目前公認的上市降血脂藥物中降脂作用最強、調脂功效最全面的他汀類(lèi)藥物。1998年，日本鹽野義制藥公司將該藥物亞洲國家以外的開(kāi)發(fā)、上市及銷(xiāo)售權轉讓給了阿斯利康。FDA批準上市的時(shí)間是2003年8月，由于該藥物的優(yōu)勢明顯，迄今已經(jīng)在全球近百個(gè)國家獲批上市。
二． 限制他汀類(lèi)藥物的因素及不良反應概述
從機制上講，他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，減少內源性膽固醇的合成，代償性增加了肝 臟低密度脂蛋白受體的表達，使得肝 臟對脂蛋白的清除能力增強，從而達到降脂的作用。但與此同時(shí)，長(cháng)期服用他汀類(lèi)藥物也伴隨著(zhù)很多副作用，已經(jīng)報道的主要副作用包括：肝**、他汀類(lèi)藥物相關(guān)性肌病、血糖水平升高、神經(jīng)**等。
這些副作用在一定程度上限制了他汀類(lèi)藥物的使用。例如，拜耳制藥開(kāi)發(fā)的西伐他?。╟erivastatin）曾與1997年上市，但因在臨床使用中發(fā)現存在致命性嚴重肌**，拜耳制藥不得不在2001年將該藥物撤市。
除了不良反應/副作用，限制他汀類(lèi)藥物使用的還包括他汀類(lèi)藥物本身存在的一些缺陷，比如水溶性差、口服生物利用度不高等問(wèn)題。這些缺陷在一定長(cháng)度上讓使用者不得不加大服用劑量來(lái)保證較好的療效，但伴隨大劑量而來(lái)的往往是副作用增加。
三． 他汀類(lèi)藥物改進(jìn)主流方向--納米他汀類(lèi)藥物
面對他汀類(lèi)藥物存在的問(wèn)題，許多研究人員投入了大量精力來(lái)解決。近年來(lái)，納米藥物技術(shù)得到了很大的發(fā)展，成為了解決他汀類(lèi)藥物現存問(wèn)題的新希望。
圖1 納米技術(shù)在他汀類(lèi)藥改良中的應用
如上圖所示，已有報道的他汀類(lèi)藥物的納米解決方案很多，包括：納米晶體（nanocrystals）、高分子納米粒（polymeric nanoparticles (NPs)）、固體脂質(zhì)納米粒（SLN）、脂質(zhì)納米膠囊（Lipid Nanocapsule）、納米脂質(zhì)體（Nanoliposome）等。
現有的研究顯示，納米技術(shù)對改進(jìn)他汀類(lèi)藥物水溶性、生物利用度、體內代謝等有很大潛力，是一類(lèi)切實(shí)可行的方法。隨著(zhù)水溶性、生物利用度等性質(zhì)的改善，患者服用劑量也可隨之減少，副作用也可隨之減少。此外，納米技術(shù)也可以從控制藥物在體內釋放速度等方面來(lái)達到增效、降毒的效果。
四． 展望
他汀類(lèi)藥物作為應用最廣泛的一類(lèi)藥物，其相關(guān)市場(chǎng)及未來(lái)開(kāi)發(fā)方向一直備受關(guān)注。隨著(zhù)制藥技術(shù)的不斷提高，研究人員已經(jīng)開(kāi)始使用納米技術(shù)等前沿技術(shù)來(lái)改良他汀類(lèi)藥物，以彌補他汀類(lèi)藥物現有的缺陷。從研究情況來(lái)看，納米類(lèi)他汀藥物是非常有前景的藥物開(kāi)發(fā)方向，對他汀類(lèi)藥物改良實(shí)際可行，期待相關(guān)藥物早日上市。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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