轉錄因子p53在腫瘤細胞的調亡中起著(zhù)關(guān)鍵作用，其失活是腫瘤發(fā)生的主要因素之一。MDM2是迄今為止發(fā)現的最強的凋亡抑制因子之一，是一種與惡性腫瘤密切相關(guān)的癌基因，其可以調節p53的多種功能，包括直接阻斷p53的N端轉錄活化域，促進(jìn)p53從細胞核轉向細胞質(zhì)，并作為E3連接酶使p53泛素化從而使p53降解?，F有的研究證實(shí)，p53失活的一個(gè)重要機制是MDM2過(guò)表達。因此，利用小分子來(lái)"破環(huán)"MDM2-p53蛋白之間的相互作用（MDM2-p53抑制劑）是促進(jìn)腫瘤細胞凋亡、治療腫瘤疾病的有效策略。
一． 現有MDM2-p53抑制劑開(kāi)發(fā)不盡人意
圖一是6個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑類(lèi)代表藥物，包括羅氏旗下的RG7112、RG7388；賽洛菲旗下的MI-77301；Daiichi-Sankyo旗下的S-3032；諾華旗下的NVP-CGM097；以及安進(jìn)旗下的AMG 232。這些MDM2-p53抑制劑均在腫瘤治療上顯示了一定的開(kāi)發(fā)潛力。
圖一 6個(gè)進(jìn)入臨床的MDM2-p53抑制劑類(lèi)代表藥物
但其實(shí)從總體開(kāi)發(fā)情況來(lái)看，目前的MDM2-p53抑制劑類(lèi)抗腫瘤藥物中并沒(méi)有快速成功上市的藥物。從現有的研發(fā)情況來(lái)看，MDM2-p53抑制劑還存在諸多問(wèn)題，包括：劑量受到血液學(xué)及相關(guān)**的限制，不良反應包括嗜中性粒細胞減少癥、熱性嗜中性粒細胞減少癥、長(cháng)期細胞減少癥和骨髓衰竭，以及胃腸**等。因此，研究人員還在尋找更有效的MDM2-p53抑制劑來(lái)克服這些問(wèn)題。
二．靶向MDM2-p53降解給MDM2-p53抑制劑開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的契機
近年來(lái)，各種抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)策略飛速發(fā)展，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)便是新興腫瘤藥物開(kāi)發(fā)策略之一。
和傳統蛋白抑制劑不同，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)是一個(gè)雙功能雜合化合物，可以同時(shí)結合目標蛋白與E3連接酶，并通過(guò)目標蛋白與E3連接酶的結合，實(shí)現目標蛋白的泛素化，從而被降解。有研究人員指出，在一般情況下，E3泛素連接酶需要一個(gè)特殊識別信號來(lái)招募方可實(shí)現其目標蛋白的泛素化。PROTAC技術(shù)的優(yōu)勢是省略了這樣一個(gè)過(guò)程，從而使得E3泛素化任何一個(gè)蛋白成為可能。
熱別地，從理論來(lái)看，PROTAC只是提供結合活性，是事件驅動(dòng)"event-driven"，有別于傳統的占有驅動(dòng)"occupancy-driven"，無(wú)需直接抑制目標蛋白的功能活性，并且可以重復利用，因此在一定程度上可以克服MDM2-p53抑制劑因劑量過(guò)大而**大等問(wèn)題。因此，使用PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體)來(lái)實(shí)現降解MDM2-p53蛋白-蛋白之間的相互作用，也成為了藥物開(kāi)發(fā)的新型熱門(mén)方向。
例如，密歇根大學(xué)近期開(kāi)發(fā)了一種新型MDM2"降解器"。該研究基于MDM2-p53抑制劑MI-1061開(kāi)發(fā)了一種新型的PROTAC (MD-224)。
圖二 MDM2-p53 inhibitor 7 (MI-1061)及PROTAC 8 (MD-224)
后續的體外、體內研究顯示，相對于原有藥物(MI-1061) ，PROTAC(MD-224)的功效大大提高，且在有效劑量下（25 mg/kg（Q2D））未表現出任何**副作用，具有巨大的藥物應用潛力。
小結
顯然，新型PROTAC技術(shù)給MDM2-p53抑制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了新的契機，相對于傳統抑制劑，PROTAC從劑量、安全性等方面都有巨大的優(yōu)勢。作為腫瘤藥物開(kāi)發(fā)人員，我們看到的或許不單單是這樣一種策略在MDM2-p53抑制劑上的應用，這一技術(shù)當可以被其他諸多類(lèi)抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)借鑒。
參考文獻：
1. Targeted Degradation of MDM2 as a New Approach to Improve the Efficacy of MDM2-p53 Inhibitors. J. Med. Chem, 2018
2. 靶向MDM2-p53相互作用的抗癌治療研究進(jìn)展，《安徽醫科大學(xué)學(xué)報》，2018.
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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