2018年12月，FDA發(fā)布了最新的生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)及生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng )新法案（BPCI）問(wèn)答，該問(wèn)答指南修訂了2015年4月頒布的《生物類(lèi)似藥：關(guān)于2009年版〈生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng )新法案〉實(shí)施辦法的問(wèn)答》以及之后的其它問(wèn)答，筆者對其中的內容作了翻譯和整理：

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      《域外傳珍 | FDA生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)及生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng )新法案（BPCI）問(wèn)答之二》

       ★ 問(wèn)題：I.19。如果非美國批準的產(chǎn)品擬進(jìn)口并在美國臨床中使用，用于支持擬議的生物類(lèi)似開(kāi)發(fā)項目(例如，臨床PK和/或PD橋接研究)，對非美國批準的產(chǎn)品需要單獨的IND嗎？

       答：I.19。主辦方可以為旨在支持根據PHS法案351(k) 部分生物類(lèi)似藥批準并且包括非美國批準的對照產(chǎn)品使用的生物類(lèi)似開(kāi)發(fā)計劃提交一份單獨的IND。主辦方應提交支持IND中用非美國批準的對照品進(jìn)行臨床試驗的信息。這種情況可能發(fā)生，例如，如果主辦方想使用擬議生物類(lèi)似產(chǎn)品與非美國批準的產(chǎn)品對比的臨床研究中的數據，部分滿(mǎn)足PHS法案第351(k)(2)(A)條的要求，并提議在美國對所有三種產(chǎn)品進(jìn)行臨床PK和/或PD研究(即擬議生物類(lèi)似產(chǎn)品，美國批準的參照藥以及非美國批準的產(chǎn)品)以支持建立與美國批準的參照藥的橋梁，以及這些比較數據與生物相似性評估的相關(guān)性的科學(xué)依據。

       非美國批準的對照產(chǎn)品在美國被認為是一種試驗性新藥，因此需要IND進(jìn)口和在美國使用的信息(見(jiàn)21 CFR 312.110(a))。如果主辦方打算在美國使用非美國批準的對照品進(jìn)行臨床研究，21 CFR第312部分中對IND的要求也適用于本產(chǎn)品(參見(jiàn)，例如，21 CFR 312.2)。

       關(guān)于化學(xué)、制造和控制的(CMC)信息，主辦方應向IND提交21 CFR 312.23(a)(7)所要求的盡可能多的CMC信息。然而，FDA認識到主辦方可能無(wú)法獲得21 CFR 312.23(a)(7)所要求的非美國批準的對照產(chǎn)品CMC的所有信息。在這些情況下，主辦方可以要求FDA豁免對非美國批準的對照品有CMC完整信息的要求(21 CFR 312.10)。IND必須包括下列其中一項，作為豁免要求的一部分：

       o 充分的解釋為什么沒(méi)有必要或無(wú)法達到完全符合21 CFR 312.23(A)(7)的要求，

       o 通過(guò)幫助確保試驗性藥物具有適當的鑒別、規格、質(zhì)量和純度，從而滿(mǎn)足規定要求的信息

       o 其他證明豁免的信息。

       試驗性藥物是否會(huì )有適當的鑒別,規格、質(zhì)量以及純度的相關(guān)信息可能包括,例如,表明試驗藥物是否已由與FDA類(lèi)似的科學(xué)和監管標準的監管機構(例如,ICH國家)批準的信息。這應盡可能包括國外監管機構公布的批準信息摘要和現行產(chǎn)品標簽。此外，主辦方還應提供用于將藥品運輸到美國臨床試驗點(diǎn)的條件和容器的信息，以及對試驗用藥品小瓶重新貼簽的重新貼簽和重新包裝的操作信息。(這應包括如何防止產(chǎn)品暴露在建議儲存條件以外的光照和溫度條件下的信息。還應包括重新貼標簽操作可能對藥品穩定性影響的風(fēng)險評估)。主辦方應就支持擬議的臨床試驗所需的CMC信息咨詢(xún)適當的FDA審查部門(mén)。

       如適用于所有的試驗性藥物,FDA提醒主辦方，按照IND進(jìn)行研究所用的研究者手冊(IB)應該精心準備,以確保它不會(huì )誤導,錯誤,或實(shí)質(zhì)性不完整,這可能是一個(gè)臨床暫停的依據(見(jiàn)21 CFR 312.42(b)(1)(3)和(b)(2)(i))。例如，"參照藥"一詞在IB中應僅用于指根據PHS法案第351(a)條獲得許可的單一生物產(chǎn)品，用其在提交的351(k)申請中對擬議的生物類(lèi)似藥進(jìn)行評估。IB和研究協(xié)議應該使用一致的命名法，明確區分擬議的生物類(lèi)似藥和參照藥。IB和研究協(xié)議還應明確描述每個(gè)研究中使用的對照產(chǎn)品是美國批準的的參照藥還是非美國批準的參照藥，并使用一致的命名法，明確區分這些產(chǎn)品。如果在美國進(jìn)行的一項研究中使用了非美國批準的對照產(chǎn)品，IB和研究協(xié)議應明確表示，該產(chǎn)品未經(jīng)FDA批準，在美國被視為一種試驗性新藥。IB和研究方案還應避免對尚未作出的監管決定(如"可比的"、"生物相似"、"高度相似")作出推斷性聲明。

       ★ ?問(wèn)題： II.1。此問(wèn)題已被撤回。

       ★ ?問(wèn)題： II.2。確定在過(guò)渡期間生物產(chǎn)品的申請是否可以根據FD&C法案第505條進(jìn)行提交的"產(chǎn)品類(lèi)別"是如何定義的？

       答： II.2。根據可支付醫療法案 7002(e)(2)部分,如果這兩種產(chǎn)品同樣的基因編碼序列同源(例如,胰島素和甘精胰島素的INS基因)并且考慮額外的新的側翼序列(包括其他基因序列)，那么認為擬議生物產(chǎn)品與之前按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批準的蛋白質(zhì)產(chǎn)品是同一個(gè)"產(chǎn)品類(lèi)別"。

       基因編碼序列發(fā)生離散變化或翻譯后修飾發(fā)生離散變化的產(chǎn)品可能與先前批準的產(chǎn)品屬于同一產(chǎn)品類(lèi)別，即使結果可能是產(chǎn)品藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化。

       天然來(lái)源的蛋白質(zhì)產(chǎn)品,其沒(méi)有確定的與特定基因相關(guān)的序列而且按照FD&C 法505部分或2010年3月23日之前被批準,那么如果兩個(gè)產(chǎn)品是同一個(gè)主要生物活性(例如,酶活性是四位數酶委員會(huì )代碼)，擬議生物產(chǎn)品與天然來(lái)源的蛋白產(chǎn)品是同類(lèi)產(chǎn)品。

       然而,對于任何蛋白質(zhì)產(chǎn)品(無(wú)論是天然來(lái)源或其他),如果擬議產(chǎn)品與之前按照FD&C法批準的蛋白質(zhì)產(chǎn)品之間的差異改變了生物靶向或功效,該產(chǎn)品就不是可支付醫療法案 7002(e)(2)中的同一類(lèi)產(chǎn)品。

       ★ ?問(wèn)題： II.3。擬議的抗體-藥物偶聯(lián)物應提交何種類(lèi)型的上市申請？

       答： II.3。：對與藥物(抗體-藥物偶聯(lián)物)有關(guān)的擬議單克隆抗體藥物應提交BLA。FDA認為抗體-藥物偶聯(lián)物是由生物制品組成部分和藥物組成部分組成的組合產(chǎn)品(見(jiàn)21 CFR 3.2(e)(1);70 FR 49848, 49857-49858;2005年8月25日)。

       CDER是FDA指定的負責監管抗體-藥物偶聯(lián)物的中心，無(wú)論該生物產(chǎn)品組成部分或該藥物的組成部分是否被確定具有主要作用模式(參見(jiàn)FD&C法案第503(g)條);也可參見(jiàn)例如，治療性生物制品向藥物評價(jià)研究中心的轉移(2003年6月30日)，從以下網(wǎng)址可獲得http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm136265.htm; 藥物評價(jià)和研究中心與生物評價(jià)和研究中心之間的協(xié)定，從以下網(wǎng)址可獲得，http：//www.fda.gov/CombinationProducts/JurisdictionalInformation/ucm121179.htm)

       為了加強監管透明度,促進(jìn)一致性,CDER需要考慮幾個(gè)因素來(lái)確定抗體-藥物偶聯(lián)物適當的上市申請類(lèi)型,包括各組成部分提出的安全和有效性問(wèn)題的相對意義, 特別是細胞型抗體的高特異性分子靶向,細胞室或其他在活動(dòng)位點(diǎn)的標記(有別于純粹的系統性藥物動(dòng)力學(xué)的改變)。

       鑒于這些因素，CDER考慮根據PHS法案第351條提交BLA，以便為抗體-藥物偶聯(lián)物提供更合適的申請類(lèi)型。

       對擬議的抗體-藥物偶聯(lián)物申請提交BLA的主辦方，請致電301-796-0700與CDER的新藥辦公室聯(lián)系以獲取更多信息。

       ★ ?問(wèn)題：III.1。申請人可否在其351(a) BLA申請中根據PHS法案351(k)(7)條提出參考產(chǎn)品獨占期要求？

       答：III.1。是的。申請人可在其BLA申請中根據PHS法案第351(k)(7)條提出參照藥獨占期的要求，FDA將考慮申請人關(guān)于其擬議產(chǎn)品獨占期資格的主張。更多信息，可參見(jiàn)根據PHS法案第351(a)條有關(guān)生物制品參照藥獨占期的FDA指南草案。指南草案描述了主辦方應提供的參照藥信息的類(lèi)型，以便FDA確定其產(chǎn)品的首次許可日期。

       ★ ?問(wèn)題：III.2。一個(gè)預期的生物類(lèi)似申請人怎樣才能確定批準的參照藥的適應癥是否有未到期的孤兒藥獨占期？

       答：III.2。FDA的網(wǎng)站上有一個(gè)孤兒藥品認定和/或批準的產(chǎn)品和適應癥的可搜索的數據庫，每月更新一次(參見(jiàn)http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlist/oopd/index.cfm)。除了FD&C法案和21 CFR第316部分另有規定外，FDA將不會(huì )批準在7年內針對相同適應癥的"同一藥物"的后續申請。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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