美國FDA是全球最嚴苛的藥政監管機構之一，一直致力于全面保障美國本土消費者的健康和安全。 隨著(zhù)藥品生產(chǎn)、流通和使用的日益全球化，中國作為原藥料和制劑出口大國，而美國作為原料藥和仿制藥制劑的主要進(jìn)口國，因此對美國本土以外的原料藥和仿制藥藥品生產(chǎn)企業(yè)受到的監管越來(lái)越嚴苛；另一方面，全球化藥品生產(chǎn)供應鏈帶來(lái)不斷的挑戰，中國國內的制劑企業(yè)也在不斷創(chuàng )新和發(fā)展，持續加大國際化認證和注冊布局和投入，試圖努力進(jìn)軍美國市場(chǎng)。與此同時(shí)FDA也不斷調整監管策略，加強對海外工廠(chǎng)的檢查和監督，確保消費者可獲得安全有效的藥品。這種相互推動(dòng)的貿易發(fā)展和有所沖突的監管博弈的沖突在近幾年發(fā)生了更多的新趨勢。
據不完全統計，2016年中國藥企獲得FDA批準的ANDA文號共有22個(gè)，2017年，中國獲得批準的ANDA數目為38個(gè)，2018年該數字上升至78個(gè)；更多詳細情況請閱讀《中國制藥企業(yè)2018年度獲批美國ANDA業(yè)績(jì)盤(pán)點(diǎn)》一文。
FDA對制藥企業(yè)的監管行為的后果主要體現在 483 表（現場(chǎng)觀(guān)察報告）、警告信、進(jìn)口警報等方式。首先，我們先大致了解一下這幾種最常見(jiàn)的監管方式的基本情況：
★483表
483表即現場(chǎng)觀(guān)察報告"Inspectional Observations"，這份表格編號是"Form 483"，因此習慣稱(chēng)之為483表。 FDA檢查官在檢查（inspection）中，如有任何觀(guān)察項（Observation），則會(huì )當場(chǎng)出具FDA 483表。483表就是FDA 檢查官根據cGMP 規范和相關(guān)技術(shù)指南的要求，對醫藥企業(yè)的質(zhì)量體系進(jìn)行現場(chǎng)檢查過(guò)程中所發(fā)現的不符合cGMP 規范要求所列出的缺陷問(wèn)題。483表一般是不公開(kāi)的，只有企業(yè)自己收到。除非FDA認為有必要，會(huì )在FDA官網(wǎng)公開(kāi)部分483表。
★警告信（Warning Letter）
FDA 警告信是用以通知被監管者在FDA的檢查中或調查中有被記錄在案的違法事實(shí)的一種信件。一般情況下，收到483表后，企業(yè)要確保在15個(gè)工作日內進(jìn)行書(shū)面回復；如果回復被FDA認可，則不會(huì )上升為警告信，如果FDA認為企業(yè)對483表的回復不充分，FDA會(huì )開(kāi)警告信。警告信是公開(kāi)在FDA官網(wǎng)上面的，所有人都可以看到。
★進(jìn)口警報（Import alert）
進(jìn)口警報也稱(chēng)為進(jìn)口禁令，如果進(jìn)口美國的產(chǎn)品出現違反FDA法律條款時(shí)，FDA會(huì )發(fā)出進(jìn)口警報通知FDA當地職員和公眾，以說(shuō)明FDA有充足的證據對產(chǎn)品施行無(wú)檢測扣押（DWPE）。這些違反行為可能與產(chǎn)品本身、生產(chǎn)商、運輸和或其他信息有關(guān)。
進(jìn)口警報中有兩種形式，即 DWPE 或 DWPE with surveillance，DWPE，Detention Without Physical Examination, 即為無(wú)需查驗分析即可被直接扣押。列入進(jìn)口警報黑名單上的藥品，無(wú)需查驗分析即可被直接扣押，這樣肯定會(huì )對企業(yè)造成聲譽(yù)和經(jīng)濟上的損失；DWPE with surveillance即DWPE并增加部分監督監管活動(dòng)。
進(jìn)口警告編號是由FDA發(fā)布的，前兩位數字代表產(chǎn)品的行業(yè)代碼。例如，任何與人用藥品有關(guān)的進(jìn)口警告都是由66開(kāi)頭的（如圖1），本文重點(diǎn)梳理的主要是66-40，Detention Without Physical Examination of Drugs From Firms Which Have Not Met Drug GMPs，即"自動(dòng)扣押違反cGMP企業(yè)的藥品"。
圖1 FDA進(jìn)口警報分類(lèi)表
我們對歷年來(lái)國內企業(yè)收到的進(jìn)口警報數作了簡(jiǎn)單的統計（見(jiàn)圖2），十年間，進(jìn)口警報數略有起伏，但總體是上揚的趨勢。從圖2可以看出明顯的趨勢：在2015年以前，盡管FDA也對中國輸入美國市場(chǎng)的藥品采取一定數量的進(jìn)口警報措施，但是總體處于較低水平，而且波動(dòng)不大。自2016年開(kāi)始，在連續三年中FDA對中國藥品生產(chǎn)企業(yè)采取了更加嚴格的監管措施，甚至對很多企業(yè)檢查后不等483表的回復情況，直接簽發(fā)進(jìn)口警告。這些信息都透漏出，中美政治局勢和貿易戰對藥品國際貿易的顯著(zhù)影響。
FDA進(jìn)口警報與警告信簽發(fā)關(guān)系并非永遠完全一致的關(guān)系。一般情況下，發(fā)出進(jìn)口警報前會(huì )先發(fā)出警告信，但也存在嚴重違規的情況下或其它原因直接發(fā)出進(jìn)口警報。
圖2 歷年來(lái)國內企業(yè)進(jìn)口警報數
在2018年，FDA66-40進(jìn)口警報黑名單中共有國內18家企業(yè)上榜（詳見(jiàn)表1），其中多家收到了FDA的警告信，如宜城市共同藥業(yè)有限公司、云南麗江映華、佛山市晉雄科技、吉林省舒蘭合成藥業(yè)股份有限公司、四川菲德力制藥、河南利華制藥有限公司、杭州嘉日用品有限公司、浙江華海藥業(yè)等。
表1 2018年國內企業(yè)進(jìn)口警報情況表
從上面信息可以看出，隨著(zhù)中美貿易戰的持續加劇，中國藥品企業(yè)想把產(chǎn)品銷(xiāo)售到美國市場(chǎng)會(huì )遇到越來(lái)越大的困難和阻力。另外一個(gè)方面，也提醒中國境內企業(yè)，要持續加大技術(shù)研發(fā)力度和提升合規水平，努力在市場(chǎng)競爭中爭取優(yōu)勢資源和位置，這樣才可以在日益激烈的競爭中，處于優(yōu)勢地位。
參考文獻：FDA官網(wǎng)信息
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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