近日，恒瑞醫藥公布了PD-1單抗SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼二線(xiàn)以上治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床結果，目前的數據并無(wú)太多驚艷之處。非小細胞肺癌是PD-1/PD-L1抑制劑的重要適應癥之一，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼拿下該適應癥的二線(xiàn)療法似乎還需要更多強有力的證據支撐。
非小細胞肺癌獲批與否前途未卜
《CA: A Cancer Journal for Clinicians》的全球癌癥數據報告顯示，2018年全球新增肺癌 病例接近210萬(wàn)，是癌癥中最常見(jiàn)的類(lèi)型，占癌癥死亡總人數的18.4%。其中，在肺癌患者中，非小細胞肺癌（NSCLC）占比超過(guò)80%。
作為PD-1/PD-L1抑制劑的重要適應癥之一，目前包括百事美施貴寶Opdivo、默沙東Keytruda及羅氏Tecentriq在內的全球主要單抗均已獲批了肺癌適應癥，非小細胞肺癌（NSCLC）也成為產(chǎn)品業(yè)績(jì)貢獻的重要推動(dòng)。
對于恒瑞醫藥PD-1單抗SHR-1210而言，非小細胞肺自然是其開(kāi)發(fā)的重要適應癥之一，包括了單藥治療和聯(lián)合用藥。目前，這款抗體二線(xiàn)治療非小細胞肺癌患者的國內II期臨床研究處于患者招募階段，該研究的目的在于觀(guān)察和評價(jià)PD-1抗體SHR-1210二線(xiàn)治療PD-L1不同表達水平的晚期/轉移性NSCLC患者針對客觀(guān)緩解率（ORR）的有效性，臨床結果值得期待。
在聯(lián)合用藥方面，在2018年的ASCO年會(huì )中，恒瑞醫藥公布了PD-1單抗SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼用于多線(xiàn)治療失敗的晚期非鱗非小細胞肺癌的Ⅰb期研究結果，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的總體客觀(guān)緩解率達41.2%，值得注意的是納入到研究中的27例患者中有23例為EGFR突變型，在受試患者中有高比例的EGFR突變患者的情況下取得如此療效令人振奮。
與Ⅰb期驚艷的結果相比，近日公布的SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼二線(xiàn)以上非小細胞肺癌治療的II期臨床結果似乎有些差強人意，受試者ORR的數據沒(méi)有Ⅰb期的結果驚艷。當然，進(jìn)一步的證據還有待于未來(lái)SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼與單抗藥物頭對頭的比較研究，這或許是SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼開(kāi)發(fā)道路上的一段小插曲吧，給非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥的開(kāi)發(fā)增添了些許不確定性。
波折上市之路 SHR-1210的毛細血管瘤隱患
5月初，制藥圈內多種渠道的消息爆料，恒瑞醫藥PD-1單抗SHR-1210即卡瑞利株單抗已經(jīng)在國內獲批上市，用于復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤的三線(xiàn)治療，目前恒瑞醫藥對于這一新藥的上市事件尚未官宣。
隨著(zhù)恒瑞醫藥PD-1單抗的獲批，國內獲批上市的PD-1/PD-L1抗體數量也將達到5個(gè)，未來(lái)國內這一市場(chǎng)的競爭也將更加激烈，留給后來(lái)者的生存空間并不多，更多的是考驗。
回顧整個(gè)申報過(guò)程，CDE于2018年4月承辦了卡瑞利株單抗國內的上市申請，距離獲批上市耗時(shí)一年多，而先于卡瑞利株單抗在國內上市的君實(shí)生物特瑞普利單抗和信達生物信迪利單抗分別歷時(shí)9個(gè)月、8月月獲批，相比之下，卡瑞利株單抗的國內上市之路有些波折。
不得不說(shuō)的是，卡瑞利株單抗曾爆出的反應性毛細血管瘤事件。2017年6月，ASCO大會(huì )公布名為《Phase I study of the anti PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》的研究結果，數據披露58名患者不良反應情況中，79.3%的受試者出現反應性毛細血管瘤癥狀。值得注意的是，這種高度特異性的副作用在其他PD-1抗體藥物中尚未報告發(fā)現。
后續的研究指出，這種副作用與SHR -1210對高選擇性、低親和力人類(lèi)受體的異常調節相關(guān)。
聯(lián)合用藥的新出路
對于單藥療效有限的PD-1/L1單抗免疫治療領(lǐng)域，通過(guò)與其他類(lèi)型藥物的聯(lián)合使用有望實(shí)現減毒增效的目的，這為SHR-1210的毛細血管瘤隱患提供了一種解決方案。
另外，在SHR-1210的臨床前研究中，研究人員發(fā)現同時(shí)阻斷VEGF/VEGFR2與PD-1/PD-L1信號通路在體內具有協(xié)同的抗腫瘤效應，這也為聯(lián)合用藥提供了理論上的指導。
作為體內VEGFR-2 的高度選擇性競爭抑制劑，恒瑞醫藥旗下的甲磺酸阿帕替尼是聯(lián)合用藥的種子藥物。多項證據顯示，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的協(xié)同效應良好，在多種適應癥方面提升了PD-1單抗的應答率。
截止目前，SHR-1210單抗已經(jīng)在多個(gè)癌癥的治療領(lǐng)域展開(kāi)了超過(guò)60項臨床研究，覆蓋了肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤、乳腺癌軟組織肉瘤、骨肉瘤等癌癥類(lèi)型。其中，SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼的組合方案占總數的1/3。
2019年4月，FDA完成了SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線(xiàn)治療肝細胞癌的國際多中心III期臨床試驗的安全性審查，準許這種療法進(jìn)行III期臨床試驗。這顯示出了FDA這一療法早期臨床數據的充分認可。同時(shí)，根據此前達成的共識，FDA同意即將開(kāi)展的III期臨床試驗以無(wú)進(jìn)展生存期期中分析結果達到預設統計學(xué)標準時(shí)提前申報生產(chǎn)，SHR1210聯(lián)合阿帕替尼用于肝細胞癌一線(xiàn)治療獲得加速審評，該試驗即將在美國、歐洲和中國同步開(kāi)展。臨床數據優(yōu)異的Ib期結果使得SHR-1210聯(lián)合阿帕替尼具備了肝癌一線(xiàn)治療的潛力。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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