美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide，圖一）是Oncopeptides（ONCO）公司開(kāi)發(fā)的一款新型多發(fā)性骨肉瘤（MM）藥物。該藥物是由明星藥物美法侖進(jìn)行優(yōu)化衍生而到，相比于美法侖，美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）親脂性高、細胞穿透能力強，可快速轉入細胞內，然后在肽酶的作用下釋放親水性的美法侖，也就是說(shuō)，美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）是美法侖的一款前藥（prodrug）。
圖一 Melphalan flufenamide（美法侖氟滅乙酯）
研究證明，使用同等劑量的美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）和美法侖，美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）實(shí)驗組細胞內美法侖的濃度比美法侖組高出10-20倍。而在細胞毒實(shí)驗中，美法侖的細胞**比美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）高50-100倍。也就是說(shuō)，相比于美法侖，美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）具有更高的療效，同時(shí)卻擁有更高的安全性。因此，為了滿(mǎn)足臨床研究及未來(lái)市場(chǎng)需求，研究人員一直在對美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）的合成工藝進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
圖二 美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）初始合成工藝
美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）的初始合成工藝如圖二所示。該工藝首先對化合物2中的氨基進(jìn)行Boc保護得到中間體3；中間體3與化合物4在縮合劑EDC作用下縮合得到中間體5；最后，在鹽酸作用下脫去Boc保護基即可得到目標產(chǎn)物美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）。該工藝雖然可以成功得到美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide），但由于個(gè)步驟反應中間體一直攜帶烷基氯基團，給個(gè)步反應帶來(lái)了很多雜質(zhì)，且造成了產(chǎn)率降低。
圖三 一代美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）工藝改進(jìn)
為了解決初始工藝中存在的問(wèn)題，研究人員使用了硝基底物7與化合物4進(jìn)行縮合得到中間體8；而后還原硝基得到中間體6，繼而與環(huán)氧乙烷反應得到羥基化合物9。但令人遺憾的是，研究人員在使用各種氯代方法，包括使用三氯氧磷、氯化亞砜以及甲基磺 酰 氯，均未能理想的產(chǎn)率實(shí)現化合物9的氯代。
圖四 二代美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）工藝改進(jìn)
為此，研究人員對工藝步驟進(jìn)行了進(jìn)一步改進(jìn)。如圖四所示，研究人員使用了硝基底物7與化合物4進(jìn)行縮合得到中間體8，繼而還原硝基得到中間體6后，選用氯 乙 酸/硼 烷實(shí)現中間體6的氯乙基化得到中間體5；如此便成功省去了一代改進(jìn)工藝中氯代反應產(chǎn)率低的問(wèn)題。最后，在鹽酸作用下即可成功得到目標產(chǎn)物美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）。
總的來(lái)說(shuō)，改進(jìn)后的工藝通過(guò)四部反應高效地合成了目標產(chǎn)物美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide），總產(chǎn)率達到了47%。作為一款新型DNA 烷基化藥物，美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）曾在2015年獲得了FDA的孤兒藥認定，目前在全球開(kāi)展的臨床多達十余項，除了用于多發(fā)性骨肉瘤的治療，治療領(lǐng)域還包括乳腺癌、腎癌和急性冠脈綜合征等。美法侖氟滅乙酯（Melphalan flufenamide）工藝的成功開(kāi)發(fā)，顯然對這些疾病的治療有重大潛在意義。
參考文獻：
1.Development of a Safe Process for Manufacturing of the Potent Anticancer Agent Melflufen Hydrochloride, Org. Process Res. Dev., 2019;
2.Thomson數據庫.
3. The multiple myeloma drug market，2019.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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