按照WHO專(zhuān)家的話(huà)說(shuō)，的風(fēng)險就是患者有病卻沒(méi)有治療藥品。但是，如果有研發(fā)人員開(kāi)發(fā)了藥品，但是要限于目前保守的法規質(zhì)控要求，不能及時(shí)讓患者獲得救命藥品，也是非常遺憾的。長(cháng)期以來(lái)，各國藥典收載了很多評估藥品成品和原輔料的微生物檢測方法；這些方法為客觀(guān)評價(jià)藥品品質(zhì)，并協(xié)助制藥人員和監管人員以判斷藥品質(zhì)量發(fā)揮了很大的作用。但是目前從最新觀(guān)點(diǎn)看，大部分藥典收載的微生物檢測反復都是保守和滯后的，因為這些檢測方法需要很長(cháng)時(shí)間才可以給出最后檢測結果。拿無(wú)菌檢測為例，目前世界各國藥典都規定無(wú)菌藥品要培養14天，而這個(gè)培養時(shí)間對于很多癌癥晚期患者而言，是非常難以忍受的煎熬。另外，有些藥品有效期很短，例如電子輻射類(lèi)藥物；如果對于這些藥品都采用常規微生物檢測方法來(lái)判斷和實(shí)施放行，患者和制藥行業(yè)都要承受痛苦。

       為了解決這些矛盾，各國技術(shù)專(zhuān)家不斷開(kāi)發(fā)和推出快速微生物檢測技術(shù)（RMM）。目前，USP推出一個(gè)新的技術(shù)附錄，詳細闡釋了對于效期較短的無(wú)菌藥品，如何做才是更合理的。這份文件的名稱(chēng)是USP-1071《RAPID MICROBIAL TESTS FOR RELEASE OF STERILE SHORTLIFE PRODUCTS: A RISK-BASED APPROACH》，翻譯中文為《有效期較短的無(wú)菌產(chǎn)品放行的快速微生物測試-基于風(fēng)險的方法》。

       筆者根據自己的理解，對全文進(jìn)行了翻譯和解析，希望可以為制藥行業(yè)以及亟待救命藥的患者提供幫助。

       1 介紹

       人們普遍認為，目前生長(cháng)型的無(wú)菌檢查法（培養期至少為14天）（見(jiàn)無(wú)菌檢查〈71〉）不適用于效期較短的產(chǎn)品或準備立即使用的產(chǎn)品，這些產(chǎn)品通常在檢測完成前注入患者體內。這些短效期產(chǎn)品包括調配無(wú)菌制劑（CSP）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）產(chǎn)品以及細胞和基因療法產(chǎn)品，它們需要新一代的基于風(fēng)險的方法，包括快速微生物測試。有關(guān)無(wú)菌檢查以外有助于無(wú)菌保證因素的一般討論，請參見(jiàn)無(wú)菌保證〈1211〉。應注意的是，與其他替代測試方法一樣，如果發(fā)生爭議，仲裁采用的測試方法應該符合USP〈71〉所列方法。

       如果進(jìn)行微生物檢測，在產(chǎn)品使用前完成檢測微生物污染的測試來(lái)確?；颊叩陌踩?。

       快速微生物檢測（RMTs）應基于風(fēng)險，這樣利益相關(guān)者可選擇適合其預期用途的首選技術(shù)，并平衡用戶(hù)需求規范（URS），包括出結果時(shí)間、特異性、檢測限（LOD）、樣本量和產(chǎn)品屬性。例如，許多**藥物，由于**示蹤劑的半衰期短，通過(guò)實(shí)時(shí)微生物檢測受益最多，而調配無(wú)菌制劑（CSPs）和細胞治療產(chǎn)品，由于會(huì )稍微超過(guò)使用日期，因此采用通宵檢測或至少在48小時(shí)內完成檢測會(huì )使用戶(hù)受益。

       本章節是一般性信息，討論了生產(chǎn)/制備和檢測短效期產(chǎn)品的需求及其URS，并簡(jiǎn)要討論了短效期的無(wú)菌產(chǎn)品放行的基于風(fēng)險的快速微生物檢測的一些合適方法（本章下文稱(chēng)為"短效期產(chǎn)品"）。

       2 無(wú)菌短效期產(chǎn)品放行的快速微生物測試的用戶(hù)要求規范

       短效期產(chǎn)品放行進(jìn)行快速微生物測試選擇合適的技術(shù)應該是基于風(fēng)險的決定。不同技術(shù)的URS包括：

       o用盡可能短的時(shí)間產(chǎn)生檢測結果，是實(shí)時(shí)的或少于24小時(shí)，是在產(chǎn)品給藥之前

       o檢測能力，在測試樣品中檢測到少于100CFU

       o能夠在產(chǎn)品中檢測多種活性微生物

       o樣本數量,即測試物品的最小數量和每個(gè)測試容器的數量，不會(huì )用完大部分的可用產(chǎn)品；

       在可行的情況下，制造商應在工藝設計過(guò)程中考慮檢測要求

       o無(wú)菌測試材料處理，即封閉系統，以減少測試過(guò)程中的意外污染

       o可從多個(gè)供應商獲得儀器和試劑

       o參考標準、陰性和陽(yáng)性對照的可用性，適用于使用菌落形成單位以外信號的技術(shù)。

       o易于使用/測試和數據解釋簡(jiǎn)單

       o假陽(yáng)性和假陰性結果的發(fā)生率較低

       o針對每個(gè)特定產(chǎn)品的方法適用性測試策略

       o提高患者的安全性，主要在于：

       在給藥前完成測試

       提供無(wú)菌檢測不合格的逐步監測和報告的測試

       o能夠識別檢測到的微生物，這可能對臨床醫生用藥以及調查確定其來(lái)源有用。

       o測試中使用的設備和試劑的耐用性和可靠性

       o樣品制備適用于手動(dòng)和自動(dòng)方法

       3 基于風(fēng)險的微生物監測和放行測試的概念

       對快速微生物檢測（RMT）的URS的審查表明，需要做出一些基于風(fēng)險的決定，特別是在出結果的時(shí)間、LOD、樣本量以及檢測到的微生物范圍方面，以便在給藥前采用此類(lèi)檢測。如果現行的無(wú)菌檢查不合適，利益相關(guān)者應進(jìn)行風(fēng)險評估以選擇RMT。

       受益的方面可能包括，例如：

       o當產(chǎn)品給藥太晚對患者生存存在重大風(fēng)險的情況下使用RMT。臨床文獻中的一個(gè)顯著(zhù)例子是血液感染，這是一種快速進(jìn)行性感染，死亡率高達40%，并且每天延遲服用抗生素會(huì )導致死亡率增加10%。在這些情況下，在給藥前完成微生物測試顯然可以提高患者的安全性。

       o采用生長(cháng)型的RMT，將連續讀數應用于"到目前為止為陰性"的風(fēng)險放行，因為可以更早地檢測到快速生長(cháng)的微生物，如果檢測到不合格，這樣讓臨床醫生能夠更快地對患者進(jìn)行干預。當檢測到被污染的產(chǎn)品時(shí)，實(shí)驗室主管可以通知治療患者的臨床醫生，并可以開(kāi)始血管內液體復蘇和抗生素治療以避免感染性休克。因此，與培養期結束時(shí)的單個(gè)讀數相比，逐步監測并自動(dòng)報告不合格的無(wú)菌測試具有額外的優(yōu)勢。

       o使用LOD高于1 cfu的非生長(cháng)型RMT，通過(guò)微生物培養基中的生長(cháng)進(jìn)行擴增，但產(chǎn)生結果的時(shí)間非?？?。短效期產(chǎn)品在給藥之前實(shí)時(shí)檢測污染的能力可能會(huì )認為比在產(chǎn)品中檢測單個(gè)菌落形成單元更重要。當考慮到對患者的風(fēng)險時(shí)，RMT的選擇應考慮到檢測靈敏度與檢測時(shí)間的關(guān)系。分析應有合理的靈敏度，以檢測低水平污染物的存在，并應在產(chǎn)品給藥前可獲得結果的時(shí)間框架內進(jìn)行。

       o非生長(cháng)型RMT方法的其他優(yōu)點(diǎn)還可能包括不受測試樣品中抗生素的影響，以及檢測培養陰性感染因子。一些DNA靶向抗生素（如多粘菌素B和桿菌肽）已被證實(shí)抑制了PCR擴增，而青霉素G、氯霉素、兩性霉素和納利地西酸等抗生素不影響反應的分辨能力。這對于生產(chǎn)抗生素注射溶液的無(wú)菌配制藥房來(lái)說(shuō)是最重要的。方法適用性應確定供試品中是否有抗生素會(huì )影響測定。

       此外，在最終產(chǎn)品放行無(wú)菌檢查之前，可將RMTS或其他快速微生物方法（RMMs）用于中控之中，以更快地提供有關(guān)微生物控制的有效性和對總污染的早期檢測的信息（以便調查和盡快啟動(dòng)生產(chǎn)）或產(chǎn)品可能無(wú)菌不合格的可能性。

       對于風(fēng)險評估，一個(gè)可能被忽視的考慮因素是根據注射或注入的產(chǎn)品的數量和給藥部位對病人的相對風(fēng)險。注入體積越大，侵入性越強，患者的血流感染風(fēng)險就越大。風(fēng)險范圍從少量的皮內注射到大量的靜脈注射(見(jiàn)表1)。

       表1. 按給藥途徑和相對風(fēng)險水平劃分的典型注射量

       4 用于確定無(wú)菌短效期產(chǎn)品放行的基于風(fēng)險的快速微生物試驗的關(guān)鍵操作參數

       預計的操作參數，即表2中列出的適用于RMT的備選技術(shù)的LOD、出結果的時(shí)間以及樣本量。

       表2 備選的快速微生物技術(shù)的操作參數

       對于這些方法，信號將以基因組單位表示。

       5 〈71〉不適用于產(chǎn)品放行檢測時(shí)樣本大小的考慮

       根據技術(shù)的樣品處理能力或保存急需產(chǎn)品的需要，可能需要縮減樣本大小。

       每種培養基所使用的產(chǎn)品的最小數量以及與批量相關(guān)的待測單元的最小數量見(jiàn)< 71 >，表2和表3。人們普遍認為，對于大批量的制藥產(chǎn)品，檢測的單位數量并不是基于統計的，而且在每個(gè)產(chǎn)品批次中檢測低污染水平的能力較低。然而，隨著(zhù)許多效期較短的產(chǎn)品的批量變小，這一限制將會(huì )減少，因為測試的產(chǎn)品相對于批量的比例將會(huì )增加。

       這種傳統的取樣計劃不適用于細胞治療產(chǎn)品。例如，如果準備了10個(gè)單獨的60毫升的靜脈注射（IV）細胞袋，那么將取4個(gè)樣品袋，每個(gè)樣品袋取20毫升。采用這種抽樣方案，40%的批次將被用于無(wú)菌檢查，這不僅是巨大的經(jīng)濟損失，而且更重要的是，治療產(chǎn)品的巨大損失，可能會(huì )影響對患者的足量給藥劑量。相反，如果40個(gè)1毫升的西林瓶用于注射用藥品4萬(wàn)瓶批次的無(wú)菌檢查，這只占該批次的0.1%。

       減少樣本量和檢測單位數量將降低無(wú)菌檢查的靈敏性。表3和表4說(shuō)明了對藥品和調配無(wú)菌制劑（CSP）測試的相對不敏感性。

       表3 藥品20單位的無(wú)菌檢查通過(guò)給定的不斷增加的污染率的概率

       根據以下進(jìn)行計算

       p = (1 - p)²⁰ = q²⁰

       p = 批次中污染的比例

       q = 批次中未污染的比例

       表4 無(wú)菌調配制劑（CSP）6單位的無(wú)菌檢查通過(guò)給定的不斷增加的污染率的概率

       其他藥典中也提出了替代的抽樣計劃。歐洲藥典9.0章第2.6.27細胞制劑微生物學(xué)檢查中發(fā)現了一種批量小于40個(gè)單位的細胞治療產(chǎn)品無(wú)菌檢查的推薦方法。

       容量在10 ~ 1000ml的細胞制劑的污染試驗樣品量為總容量的1%;容量在1 ~ 10ml的細胞制劑，樣品量為0.1 mL;對于小于1ml的細胞制劑，該制劑將不進(jìn)行檢測。如21 CFR 610.12(無(wú)菌)中所建議的，在完全合理的情況下，可使用快速方法進(jìn)行中控檢測，以代替最終產(chǎn)品檢測。

       與細胞治療制劑類(lèi)似，PET**藥物的樣品量和采樣計劃也必須適應有限的瓶數(通常為一個(gè))和批次中生產(chǎn)的產(chǎn)品容量(通常小于15毫升)。如果該批次由單個(gè)容器組成，則無(wú)菌檢查樣品量至少為該批次總容量的1%。例如，如果一個(gè)批次是1瓶含有15毫升，至少使用0.15毫升用于無(wú)菌檢查。如果該批次由多個(gè)容器組成，則使用單個(gè)容器的量至少占整個(gè)批次容量的1%。如果每批由3個(gè)小瓶組成，每個(gè)小瓶含有25毫升，則至少從1小瓶中取0.75毫升用于無(wú)菌檢查。

       檢測限

       在用一個(gè)或多個(gè)菌落形成單元的細胞懸浮液制備接種物的限制條件下，生長(cháng)型的無(wú)菌檢查顯示根據泊松分布理論檢出限至少為1-3 cfu。對所有技術(shù)設置單個(gè)活細胞的LOD，對于任何無(wú)菌檢查方法來(lái)說(shuō)都是設置了不切實(shí)際的使用障礙，尤其是當信號不是通過(guò)培養的濃縮而放大的菌落形成單元時(shí)。

       檢測多種微生物的能力

       盡管所有的分析平臺都應能夠檢測各種各樣的細菌、酵母菌和霉菌，但證實(shí)快速微生物檢測（RMT）選擇的技術(shù)能夠檢測與無(wú)菌檢查不合格、爆發(fā)感染以及與CSP、**藥物、細胞療法或制劑相關(guān)的產(chǎn)品召回有關(guān)的微生物，這一點(diǎn)是非常重要的。風(fēng)險分析后，如果該技術(shù)顯示能夠通過(guò)向獨立利益相關(guān)患者給藥，并提高患者的安全性，則情況尤其如此。

       6 無(wú)菌短效期產(chǎn)品放行快速微生物檢測方法

       根據與上文討論的URS的匹配情況，適用于RMT推薦的技術(shù)，按字母順序列出如下：

       o三磷酸腺苷（ATP）生物發(fā)光

       o流式細胞術(shù)

       o恒溫微量熱量測定法

       o核酸擴增

       o呼吸

       o固相細胞術(shù)

       技術(shù)簡(jiǎn)介

       分別對這些備選的高級分析平臺進(jìn)行了簡(jiǎn)要討論，并提供了關(guān)鍵參考。有關(guān)概述，請參閱Moldenhauer

       三磷酸腺苷生物發(fā)光

       這是一項成熟的技術(shù)，有多種儀器制造商提供的光度計和試劑?；罴毎哪芰恳訟TP的形式儲存，當接觸美國螢火蟲(chóng)的熒光素酶時(shí)，可以以光的形式測量。熒光素酶消耗的每個(gè)ATP分子產(chǎn)生一個(gè)光子。

       光度計檢測到的結果通常以相對光單位（RLU）表示，并且結果依賴(lài)儀器、試劑和有機體。不同微生物的ATP含量范圍為革蘭氏陰性菌2～4×10～18摩爾/cfu，革蘭氏陽(yáng)性菌5～8×10～18摩爾/cfu，真菌300～800×10～18摩爾/cfu。在微生物培養基中，由于測量的高信噪比和背景ATP，肉湯中微生物相關(guān)儀器的檢測限約為5000 RLU，相當于約10 ³ CFU。

       這一LOD將檢測微生物的存在，其水平與目視檢測培養基生長(cháng)所需的水平相比，低3-4個(gè)對數水平。無(wú)菌短效期產(chǎn)品放行的快速微生物試驗，無(wú)論是在液體培養基中達到閾值ATP水平的濃縮培養，還是在固體培養基上的膜過(guò)濾器上形成微生物菌落的濃縮培養，培養時(shí)間均可達到2-7天。

       流式細胞術(shù)

       流式細胞術(shù)可用于在24-48 h的濃縮培養后檢測熒光標記的活菌細胞。標記試劑由熒光基質(zhì)或活菌染色劑組成，用于區分活細胞與死細胞和細胞碎片。雖然細菌非常小，可能很難從細胞碎片中區分出來(lái)，但它們可以通過(guò)大小、形狀和熒光強度來(lái)區分。細胞存活能力是指完整的細胞膜保留由非特異性細胞酯酶產(chǎn)生的熒光色素的能力，或用核酸特異性生命染色標記細胞。激光照射流中的每個(gè)細胞以及發(fā)出的光由雙光電倍增管陣列檢測。信號經(jīng)過(guò)數字化處理，并由識別軟件進(jìn)行解釋。該技術(shù)的LOD可能是>1 cfu并且可能需要一個(gè)濃縮步驟。

       恒溫微熱量計

       恒溫微熱量計監測與微生物代謝活性和生長(cháng)有關(guān)的密閉小瓶（系統）的焓變化。利用現有的儀器，10⁴個(gè)活性微生物細胞可以釋放足夠的熱量進(jìn)行檢測并且檢測需要濃縮（出結果需2-7天）。盡管其在無(wú)菌產(chǎn)品放行測試中的具體應用尚未確定，但最近它在藥物微生物學(xué)中的應用已經(jīng)得到了評估。

       核酸擴增技術(shù)

       實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應（PCR）有可能通過(guò)36-48個(gè)擴增周期監測PCR的指數階段，使用通用引物和探針（稱(chēng)為"泛細菌"和"泛真菌"方法）估計目標DNA的初始數量，即反過(guò)來(lái)，與試驗樣品中微生物細胞的數量成比例。與DNA不同的是，細胞RNA的代謝速度很快，可以更好地指示活的微生物。

       例如，大腸桿菌每個(gè)細胞含有2個(gè)DNA分子和2×10⁴個(gè)16S rRNA分子。這一過(guò)程是通過(guò)酶逆轉錄酶將RNA轉化為DNA（cDNA）的互補拷貝來(lái)實(shí)現的，cDNA可以通過(guò)定量（計數試驗）或定性（無(wú)菌檢查）實(shí)時(shí)分析?；蛘?，對于基于DNA的PCR，用單疊氮化物或單疊氮化物丙啶預處理的樣品也可以提供區分活的和死的微生物細胞的能力，或者可以通過(guò)離心/洗滌步驟從試驗樣品中去除游離的微生物DNA，包括從分析用細菌顆粒中去除游離的微生物DNA。

       實(shí)際上，單個(gè)活細胞的LOD可能是一個(gè)不可克服的挑戰，尤其是對于依賴(lài)DNA/RNA靶和通用性引物的測試而言。

       另一個(gè)挑戰是不同微生物中不同數量的基因組物質(zhì)。

       一般情況下，LOD在樣本中范圍為10到1000個(gè)活細胞/mL，另外在一些報告病例中范圍為10到100個(gè)活細胞/mL。最近的研究表明，PCR實(shí)際上可以在不需要在微生物生長(cháng)培養基中預培養的情況下，在含有高達10個(gè)哺乳動(dòng)物細胞/mL的高濃度樣品中檢測到10 - 10 cfu/mL的微生物。增加生長(cháng)型的濃縮步驟至少24-48 h并且比較培養前后PCR結果，可為無(wú)菌檢查提供實(shí)用的解決方案。

       另外，還可以采用濃度法來(lái)富集樣品，減少樣本體積。如上所述的最近的一項研究的作者使用16 s rRNA PCR對干細胞進(jìn)行無(wú)菌檢查,證明細菌靈敏度為10 - 100 cfu / mL,測試方法靈敏度100 cfu /毫升將適合檢測臨床顯著(zhù)細菌污染的血液和細胞制品。

       生長(cháng)型和核酸擴增型檢測方法的直接比較是復雜的，因為核酸擴增型檢測方法也檢測非活性的生物體，而且是對微生物基因組拷貝數的測量，而不是菌落形成單位。因此，核酸擴增型檢測LOD應根據每毫升基因組當量來(lái)定義。

       用于無(wú)菌短效期產(chǎn)品（如核酸擴增）放行的非生長(cháng)型RMT由于以下原因可能具有其他優(yōu)勢：

       o接近實(shí)時(shí)的檢測，將在短效期產(chǎn)品注入患者體內前完成檢測

       o檢測培養陰性感染因子

       o如本章前面所述，測試樣本中抗生素對測試的影響最小

       o與其他技術(shù)相比，該測試對動(dòng)物細胞裂解(如顆粒、ATP)產(chǎn)生的背景不太敏感，因為特定的微生物基因是靶向的

       呼吸類(lèi)技術(shù)

       這一大類(lèi)包括從經(jīng)典呼吸計，到氣體頂空分析儀，再到自動(dòng)血液培養系統。好氧和厭氧肉湯配方考慮到了5天的培養時(shí)間內可以回收引起血流感染的大多數微生物的回收率。在一些儀器中，這包括如〈71〉中20°-25°和30°-35°的培養。這項技術(shù)已經(jīng)成功地擴展到細胞治療產(chǎn)品的無(wú)菌檢查，采用7天的培養作為批次放行藥典無(wú)菌檢查的替代方法。

       其他可用于檢測和計數呼吸微生物的儀器。例如，可調諧二極管激光吸收光譜（TDLAS）可以測量培養基中含有生長(cháng)微生物的封閉單元中的氧（O）消耗或二氧化碳（CO）增加。該技術(shù)最初是為監測密閉裝置中的氣體頂空成分而開(kāi)發(fā)的，也可用于自動(dòng)介質(zhì)填充檢查。系統具有氣體校準標準，如果系統用于無(wú)菌檢查（例如，對大容量容器進(jìn)行校準），則需要進(jìn)行較小的調整。

       [注：呼吸平臺的所有系統都需要微生物生長(cháng)和代謝活性進(jìn)行檢測，即通常需要2-7天的時(shí)間才能獲得結果。但是，如果結果可以逐步監測，在培養期間早先檢測到無(wú)菌檢查不合格，這對于上述風(fēng)險評估部分所述的短效期產(chǎn)品是一個(gè)巨大的優(yōu)勢。]

       固相細胞術(shù)

       有基于固相細胞術(shù)的儀器系統，結合熒光標記和固相激光掃描，可快速計數可過(guò)濾液體中的活微生物。通過(guò)過(guò)濾0.45微米聚酯膜收集微生物，并用背景和活性染料進(jìn)行處理。用高速488nm氬激光在細胞儀中掃描濾光片。多個(gè)光電倍增管，經(jīng)過(guò)處理以區分標記微生物和背景噪聲，根據大小、形狀和熒光強度，檢測熒光。掃描顯示為一張地圖，用于識別熒光事件的位置，使用帶自動(dòng)機動(dòng)化臺的表觀(guān)熒光顯微鏡來(lái)確定單個(gè)事件的位置。該系統聲稱(chēng)能在2-3小時(shí)內檢測到單個(gè)的活微生物。應該注意的是，大多數細胞治療產(chǎn)品都是不可過(guò)濾的，因此該技術(shù)可能與這些類(lèi)型的產(chǎn)品不兼容。

       7 方法適用性測試

       生長(cháng)型無(wú)菌試驗的方法適用性要求見(jiàn)〈71〉。必須要證明每個(gè)待測試產(chǎn)品的測試適用性。在殘留產(chǎn)品存在的情況下，USP在低于100 cfu的水平上挑戰生物體的回收率，被證明為直接接種或膜過(guò)濾法的微生物生長(cháng)介質(zhì)中明顯可見(jiàn)生長(cháng)。除了源自實(shí)驗室的菌落形成單元以外的信號培養（例如，核酸、ATP和活微生物細胞的熒光標記），測試實(shí)際樣品的結果可能會(huì )得出與使用其他技術(shù)不相同的結果。然而，方法適用性測試將確認分析物中的產(chǎn)品殘留物不會(huì )抑制與快速方法產(chǎn)生信號相關(guān)的酶促步驟。

       8-術(shù)語(yǔ)（省略）

       9-參考文獻（省略）

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。