近年來(lái)，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療的重要方法之一，其中典型代表就是靶向于免疫檢查點(diǎn)程序性細胞死亡-1（PD-1）和PD-L1的單抗，如PD-1單抗Opdivo和Keytruda，以及PD-L1藥物Tecentriq、Bavencio和Imfimzi。
然而，PD-1/PD-L1療法在絕大多數實(shí)體瘤中通常只有10~20%的有效率。因此，對現有的PD-1/PD-L1療法進(jìn)行改進(jìn)，以增加患者的緩解率和生存率成了亟待解決的問(wèn)題。
M7824是德國默克公司開(kāi)發(fā)的用于治療晚期癌癥的創(chuàng )新型融合蛋白單抗，可阻斷癌細胞的兩種常用的信號傳導途徑：TGF-β和PD-L1，被人們稱(chēng)之為升級版的PD-1/PD-L1抑制劑。
TGF-β通路的重要性
人類(lèi)轉化生長(cháng)因子β（TGF-β）在腫瘤中具有多種功能。在癌癥發(fā)展的早期，TGF-β能夠阻止腫瘤細胞的增殖，并促使其分化和凋亡。然而，當腫瘤進(jìn)展時(shí)，由于TGF-β受體表達的喪失或對下調信號因子的突變，腫瘤TGF-β的不敏感性增加。隨后TGF-β通過(guò)其血管生成，誘導上皮細胞-間充質(zhì)轉化（EMT）和免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。
M7824是由上市的PD-L1抑制劑Avelumab通過(guò)Linker融合TGF-βRII組成，一端能夠識別并結合PD-L1，另一端則是用于捕獲TGF-β。正因為如此，M7824能夠同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路及TGF-β通路從而促進(jìn)免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用（M7824結構如下圖所示）。
M7824結構圖
非小細胞肺癌：有效率達71.4%
研究共招募80例沒(méi)有用過(guò)PD-1抑制劑的晚期非小細胞肺癌患者，其中40例使用500mg劑量，另外40例使用1200mg劑量，2周一次。
在1200mg劑量組的40例患者中，M7824的有效率明顯高于PD-1的歷史數據，顯示出了"升級版PD-1"的潛力：
1. 在所有40例患者中，M7824的有效率高達27.5%，而PD-1一般只有18%；
2. 在PD-L1陽(yáng)性患者中，M7824的有效率高達40.7%，而PD-1一般只有18-27%；
3. 在PD-L1高表達患者中，M7824的有效率高達71.4%，而PD-1一般只有29-44%。
M7824對多種實(shí)體瘤有效
M7824在針對宮頸癌、胰 腺癌、類(lèi)癌等侵襲性實(shí)體腫瘤中的I期臨床試驗也取得了較好的治療效果(NCT02517398)。19名晚期實(shí)體瘤患者接受了不同劑量水平的M7824治療，直至病情進(jìn)展或不可耐受的毒副反應。結果如下圖所示：
試驗結果表明M7824在所有劑量水平中均有療效：
1例宮頸癌患者(HPV感染陽(yáng)性)達獲得完全緩解(M7824，10mg/kg)，由于不良反應，患者在第10.5個(gè)月時(shí)停藥，但臨床上仍表現為持續緩解；
1例具有微衛星錯配修復缺陷的胰 腺癌患者，在第4.5個(gè)月獲得部分緩解(影像學(xué)觀(guān)察到的病灶縮小30%以上)，腫瘤標志物表現持續下降，第10.5個(gè)月出現病情進(jìn)展(M7824，3mg/kg)；
1例發(fā)生肝轉移的HPV陽(yáng)性的肛門(mén)癌患者，獲得部分緩解(M7824，0.3-10mg/kg)；
1例HPV感染狀態(tài)未知的宮頸癌患者，獲得部分緩解(M7824，20mg/kg)。
M7824聯(lián)合放化療的效果
Yan Lan研究團隊為擴大M7824的市場(chǎng)應用價(jià)值，對M7824進(jìn)行了與放療或者化療聯(lián)合治療的實(shí)驗，實(shí)驗結果證明M7824能夠顯著(zhù)提高放療及化療療效，抑制腫瘤的生長(cháng)，并促進(jìn)炎癥因子的釋放。
M7824與放化療聯(lián)合用藥
案例分享：M7824治療宮頸癌達到完全緩解CR
49歲HPV感染陽(yáng)性的女性轉移性宮頸癌患者，在接受順鉑/紫杉醇后加貝伐單抗治療，隨后病情進(jìn)展，出現兩個(gè)病理性擴大的縱隔淋巴結（圖A左側箭頭）。入組M7824的臨床試驗后，在用藥7.5個(gè)月后奇跡出現，CT掃描顯示達到完全緩解，10.5個(gè)月時(shí)由于胃輕癱而停止治療，在13個(gè)月的再次掃描仍未發(fā)現病灶，證明反應是持久的（圖A的右側）。用藥后CEA（腫瘤標志物）持續下降(圖B)！
宮頸癌患者使用M7824后，CEA持續下降
M7824是德國默克的在研新藥，能夠同時(shí)靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路，表現出了強大的抗腫瘤活性，并且其藥效優(yōu)于PD-L1或TGF-β抑制劑單獨用藥。因為具有這些令人驚喜的臨床數據，M7824早已進(jìn)入了臨床開(kāi)發(fā)階段，并且通過(guò)了安全性及劑量遞增的早期研究。2018年12月，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予M7824治療膽管癌（BTC）的孤兒藥資格。相信在不久的將來(lái)，M7824能夠續寫(xiě)PD-1抑制劑的傳奇。
參考文獻：
1. Lan Y, Zhang D, Xu C, et al. Enhanced preclinicalantitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β. Science translational medicine, 2018,10(424): eaan5488.
2. http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.
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