肺癌是目前全球最常見(jiàn)和致死率的惡性腫瘤。據統計，2018年我國約有77.4萬(wàn)新增肺癌病例，約69萬(wàn)人死于肺癌。而在肺癌的所有類(lèi)型中，NSCLC患者占比超過(guò)80%。由于NSCLC的侵襲性較高，且缺乏有效早期篩查方案，我國68%的肺癌患者確診時(shí)已是晚期。
腫瘤的生長(cháng)和轉移都有賴(lài)于新生血管來(lái)提供營(yíng)養，抗血管生成治療因而也成為惡性腫瘤的重要治療方法之一。尤其是對于晚期非小細胞肺癌，不管是否存在驅動(dòng)基因突變，抗血管生成均為該類(lèi)患者的重要治療手段之一。抗血管生成藥物可作用于腫瘤微環(huán)境，使現有腫瘤血管退化，同時(shí)抑制腫瘤新血管生成，從而實(shí)現更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，為患者帶來(lái)顯著(zhù)生存獲益。
抗腫瘤血管生成簡(jiǎn)單說(shuō)就是阻斷為腫瘤提供養分的血管生成，從而達到"餓死"腫瘤的目的。今天我們就來(lái)盤(pán)點(diǎn)一下在NSCLC治療中所用的抗血管生成藥物。
當前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類(lèi)：靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體、包括VEGFR在內的多靶點(diǎn)小分子TKI、重組人血管內皮抑制素。
靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體
貝伐珠單抗（Bevacizumab）
貝伐珠單抗于2004年2月26日獲得FDA批準，2005年1月12日獲得歐洲EMA批準，2010年2月26日獲得中國CFDA批準上市，國內稱(chēng)為：安維汀。
貝伐珠單抗是一種人源化IgG1型單克隆抗體，能與血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)特異性結合，從而阻斷VEGF與其在內皮細胞表面的受體(Flt-1和KDR)結合，以抑制腫瘤血管生成。該藥批準的適應癥為轉移性結直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、宮頸癌、卵巢癌、轉移性乳腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。貝伐珠單抗是首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準應用于晚期NSCLC一線(xiàn)治療的VEGF單克隆抗體。
雷莫蘆單抗（Ramucirumab）
雷莫蘆單抗于2014年4月21日獲得美國FDA批準，2014年12月19日獲得歐洲EMA批準。
雷莫蘆單抗也是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于血管內皮生長(cháng)因子受體(VEGFR)2，可通過(guò)抑制配體刺激的VEGFR2活化，阻止血管內皮細胞的增殖和遷移。該藥批準的適應癥為晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、轉移性非小細胞肺癌和結直腸癌方面腫瘤。美國已批準雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽用于晚期NSCLC的二線(xiàn)治療。
靶點(diǎn)包括VEGFR的多靶點(diǎn)小分子TKI
目前，多靶點(diǎn)抗血管生成藥物作為三線(xiàn)治療非小細胞肺癌已經(jīng)逐漸被學(xué)術(shù)界認可。此類(lèi)藥物發(fā)現為晚期非小細胞肺癌患者的三線(xiàn)治療提供選擇，有望編入NCCN指南為全世界患者提供有效治療。
多靶點(diǎn)小分子TKI可與胞內段酪氨酸激酶域競爭性結合，抑制其磷酸化過(guò)程，阻斷細胞下游信號轉導通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成。除了與血管生成關(guān)系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生長(cháng)因子/受體（PDGF/PDGFR）、成纖維細胞生長(cháng)因子/受體（FGF/FGFR）及c-Kit等均是這類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)。
安羅替尼，一種多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，是我國具有自主知識產(chǎn)權的1.1類(lèi)創(chuàng )新藥，該藥已于2018年5月通過(guò)國家藥品監督管理局新藥優(yōu)先評審通道國內上市。安羅替尼是國內目前唯一一個(gè)獲批用于晚期NSCLC治療的VEGFR-TKI類(lèi)藥物。
重組人血管內皮抑制素
腫瘤血管的生長(cháng)會(huì )受到血管內皮抑制素等的負向調節。目前我國自主生產(chǎn)的重組人血管內皮抑制素恩度已獲批應用于肺癌臨床。作為內源性血管生成抑制因子內皮抑制素的改良蛋白，參與調節多種信號轉導通路，抑制內皮細胞的增殖和遷移，誘導內皮細胞的凋亡，關(guān)閉腫瘤異常的"血管生成開(kāi)關(guān)"。臨床上恩度聯(lián)合化療用于治療初治或復治的晚期NSCLC患者。
腫瘤血管生成是一個(gè)極其復雜的過(guò)程，一般包括血管內皮基質(zhì)降解、內皮細胞移行、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結構及功能異常，且血管基質(zhì)不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細胞不需經(jīng)過(guò)復雜的侵襲過(guò)程而直接穿透到血管內進(jìn)入血液并在遠隔部位形成轉移。越來(lái)越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長(cháng)緩慢；而大多數惡性腫瘤的血管生成密集且生長(cháng)迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉移過(guò)程中起到重要作用，抑制這一過(guò)程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴散轉移。
但是抗血管生成藥物不是萬(wàn)能的，副作用也很明顯，例如使內分泌腺體（甲狀腺、腎上腺、胰島）和肝、腎、胃腸壁正常的微血管退化。而且，當抗血管生成藥物停藥時(shí)，腫瘤血管就會(huì )迅速的重建。因此為了達到的治療效果，需要延長(cháng)抗血管生成藥物的使用。
參考文獻：
1. 晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專(zhuān)家共識（ 2019版）.
2. A Review of Anti-AngiogenicTargets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2017 Aug 17；18(8). pii: E1786.
3. Anti-angiogenic agents for the treatment of solid tumors: Potential pathways， therapy and current strategies - A review. J Adv Res. 2017 Nov；8(6):591-605.doi: 10.1016/j.jare.2017.06.006.
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