上個(gè)月底，艾維替尼在CDE臨床試驗又登記了一項臨床I期試驗（圖1），引起了筆者的好奇，艾維替尼去年已經(jīng)優(yōu)先審評（圖2），怎么又要開(kāi)始進(jìn)行I期試驗？從試驗方案編號中含有的"2014"可以推測，此次試驗還是在2014年首次I期試驗的基礎上進(jìn)行的。帶著(zhù)疑問(wèn)，首先查看一下艾維替尼的審評進(jìn)度（圖3），2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評任務(wù)是補充資料任務(wù)（圖4）。筆者不禁要問(wèn)，艾維替尼為何開(kāi)展了4個(gè)I期試驗？
圖1 艾維替尼CDE登記臨床試驗CTR20190705
圖2 艾維替尼納入優(yōu)先審評
圖3 艾維替尼CDE審評總進(jìn)度
圖4 艾維替尼最新進(jìn)度（2019年8月16日更新）
(一) 艾維替尼介紹
根據艾森醫藥官網(wǎng)介紹，馬來(lái)酸艾維替尼是由艾森自主研發(fā)的國內首個(gè)第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑，擁有全球化合物專(zhuān)利，用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細胞肺癌。它是"十二五"國家重大新藥創(chuàng )制重大科技專(zhuān)項支持的原創(chuàng )新藥，于2014年9月獲國家CFDA和美國FDA臨床批件。2015年，艾維替尼分別在中國和美國啟動(dòng)Ⅰ臨床研究，成為第一個(gè)進(jìn)入中國臨床研究并同步開(kāi)展美國臨床研究的自主創(chuàng )新藥物。2016年初，中國已完成一百多例晚期肺癌病人的臨床評估，進(jìn)展非常順利，初步結果令人鼓舞。美國的臨床研究也在包括國際上的癌癥研究中心--美國安德森癌癥中心（MD Anderson Cancer Center）在內的四大癌癥中心啟動(dòng)，進(jìn)展也很順利。2016年8月25日，馬來(lái)酸艾維替獲國家CFDAⅡ/Ⅲ期臨床批件（批件號：2016L08001、 2016L08002 、2016L08003）。同時(shí)，艾維替尼已獲得CDE的書(shū)面支持，確定了有條件批準的注冊臨床方案。2018年6月，向國家藥監局提交了新藥注冊上市申請（NDA），8月被納入優(yōu)先審評程序，并已啟動(dòng)了美國、法國和西班牙等國際臨床研究。[1]
艾森醫藥2016年9月14日官微介紹中國首個(gè)第三代表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抑制劑艾維替尼（AC0010）的臨床前研究成果。該成果在美國腫瘤主流期刊《Molecular Cancer Therapeutics》（《分子腫瘤治療》）發(fā)表，通訊作者是中山腫瘤防治中心的張力教授。論文詳細闡述了艾維替尼作為新一代EGFR抑制劑的系統臨床前研究過(guò)程以及首次人體臨床試驗的初步結果。[2]
文章論證了艾維替尼分子結構設計的獨特優(yōu)勢及成藥的潛在可能性。通過(guò)系統的臨床前研究，具有獨特化學(xué)結構的艾維替尼體現了第一、二代EGFR抑制劑所不具備的三個(gè)重要抗肺癌的藥理特征：
1、高選擇性抑制導致肺癌的EGFR突變基因，而對具有生理功能的正常EGFR沒(méi)有作用，其選擇優(yōu)勢高達300倍。因而艾維替尼的副作用非常小。
2、克服肺癌EGFR基因的耐藥突變，有效抑制耐藥肺癌細胞的生長(cháng)，從而克服肺癌耐藥。
3、不可逆抑制肺癌EGFR突變基因，可永久性阻斷EGFR突變基因的致癌通路，具有更好的治療效果。
(二) 艾維替尼臨床研發(fā)之路
圖5 艾維替尼CDE登記臨床試驗
(三) 艾維替尼臨床試驗結果
鑒于前期臨床結果的療效與安全性數據，艾維替尼被寄予厚望，被冠以"國產(chǎn)9291"的稱(chēng)號。
2019年第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO），由杭州艾森醫藥研究有限公司自主研發(fā)的中國首個(gè)第三代EGFR-TKI艾維替尼亮相年會(huì )，并展示了其治療中國EGFR-T790M突變陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者的II期臨床研究結果。艾維替尼推薦劑量 (300mg BID)治療的200多例受試者中，90%靶病灶明確縮小，客觀(guān)腫瘤緩解率 (ORR) 為52.2%（奧西替尼AURA17中國亞組ORR為59.7%）），疾病控制率 (DCR)為88.0%，中位疾病緩解持續時(shí)間 (DOR) 為7.64個(gè)月。安全性數據顯示，艾維替尼治療受試者報告的不良事件主要為1級或2級，最常見(jiàn)的藥物相關(guān)等級3/4 AE（2％）是ALT增加（7.0％），AST增加（4.8％），腹瀉（4.4％），間質(zhì)性肺?。?.0％），中性粒細胞計數減少（3.5％），并且沒(méi)有藥物相關(guān)5級不良事件。[3]
(四) 筆者思考
縱觀(guān)艾維替尼開(kāi)展的8個(gè)臨床試驗：三期1個(gè)，二期1個(gè)，14C試驗2個(gè)，I期試驗4個(gè)。I期試驗主要異同點(diǎn)如下表。在2014年時(shí)分別在兩個(gè)中心進(jìn)行了劑量遞增的劑量探索，共計進(jìn)行了13個(gè)劑量組和3種給藥頻率的探索，最后將劑量選擇為300mg/bid。這在筆者的從業(yè)經(jīng)歷來(lái)看劑量組數量之多是十分罕見(jiàn)的，
艾維替尼3個(gè)I期臨床試驗共計計劃入組100+171+222=493人，在中國I期臨床試驗中也算是樣本量非常大了。雖然現在倡導無(wú)縫設計，KEYNOTE-001試驗也被奉為經(jīng)典案例，入組例數上千。但是對于第三代EGFR抑制劑這種作用靶點(diǎn)和目標人群明確的藥物，不知為何I期臨床試驗需要入組近五百例？期待未來(lái)參與艾維替尼的臨床藥理專(zhuān)家會(huì )在未來(lái)給大家分享艾維替尼的故事。
艾維替尼II期二線(xiàn)臨床幾近完成，并且獲得國家優(yōu)先審評，III期一線(xiàn)臨床試驗今年已經(jīng)啟動(dòng)，2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評任務(wù)顯示為補充資料任務(wù)的背景下，艾維替尼開(kāi)展一項I期臨床試驗著(zhù)實(shí)讓筆者有幾點(diǎn)好奇：1）I期樣本量?jì)H20人；2）研究終點(diǎn)還設為PFS和OS；3）入組的未EGFR NSCLC患者，一線(xiàn)二線(xiàn)均可。這樣的I期試驗設計十分罕見(jiàn)，試驗目的說(shuō)是為了進(jìn)一步補充安全性和療效數據。結合CDE的審評意見(jiàn)，如果是CDE讓艾維替尼補充的這20例試驗數據，那么等試驗結果出來(lái)，艾維替尼上市時(shí)間可能得往后推遲至少一年了。在中國EGFR抑制劑競爭如此激烈的市場(chǎng)背景下，艾維替尼可謂是前途未卜。
我們都知道，奧西替尼對腦轉移患者的療效良好，雖然艾維替尼對腦部病灶有效，但是否能超越奧西替尼，艾森公司卻從未正面宣傳。雖然中國有十余個(gè)在研三代EGFR抑制劑，市場(chǎng)競爭十分激烈，對標奧西替尼這個(gè)優(yōu)秀的也很有難度。作為中國醫藥人，壓力可真是不小。
表1 艾維替尼I期臨床試驗匯總
參考文獻
[1] 艾維替尼官網(wǎng)介紹：http://www.aceapharma.com/index.php?c=news&a=page&id=55
[2] 艾維替尼官微：抗肺癌新藥艾維替尼臨床前研究成果發(fā)表 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3ODMyODkzMw==&mid=2247483817&idx=1&sn=e120dfd16963cd42ab2559bf7c67b91a&mpshare=1&scene=
1&srcid=0817cxboilGV10MIKgkm8Rc4&sharer_sharetime=1566011057394&sharer_shareid=aee03b895ad55bf12520995e3c890bcf#rd
[3] 2019 ASCO abstract #9091: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
