8月22日，FDA接受了安斯泰來(lái)和Medivation公司（2016年被輝瑞收購）合作開(kāi)發(fā)的雄激素受體拮抗劑Xtandi，聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT）用于治療轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的補充新藥申請（sNDA），并授予其優(yōu)先評審資格。如若Xtandi的sNDA順利獲批，Xtandi將有望挑戰阿比特龍在mHSPC治療領(lǐng)域的一線(xiàn)地位。
前列腺癌常被形容為"沉默的殺手"，早期不易被發(fā)現，確診時(shí)大部分已經(jīng)處于晚期，癌細胞已經(jīng)轉移到前列腺以外的其他部位，其中轉移性前列腺癌（mPC）又可以分為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在mPC患者中，有相當一部分患者屬于mHSPC，mHSPC一般會(huì )在1-3年內進(jìn)展為mCRPC，預后一般較差。調查數據顯示2019年美國大約有4萬(wàn)mHSPC患者，國內新診斷的mPC患者大多處于mHSPC階段，如何盡早讓這部分患者得到充分治療，延長(cháng)生存期成為了臨床焦點(diǎn)。
阿比特龍脫穎而出，聯(lián)合ADT成為國內外mHSPC的一線(xiàn)治療方案
從20世紀40年代開(kāi)始，從單純ADT到雄激素阻斷治療（CAB），再到化療藥物多西他賽、阿比特龍等藥物的加入，mHSPC的治療方案歷經(jīng)了幾代探索。2017年，LATITUDE和STAMPEDE兩項大型臨床研究證實(shí)，針對mHSPC患者，阿比特龍聯(lián)合ADT方案能顯著(zhù)降低患者的死亡風(fēng)險，且安全性良好。
其中STAMPEDE研究觀(guān)察了高危新診斷轉移性未接受過(guò)內分泌治療的前列腺癌（mHNPC，絕大多數是mHSPC）患者起始長(cháng)期A(yíng)DT時(shí)加用阿比特龍的療效，結果顯示：加用阿比特龍組患者OS明顯提高，死亡風(fēng)險降低37%，治療失敗風(fēng)險降低71%，且安全性良好；LATITUDE研究是一項包括1199例高危mHSPC患者的Ⅲ期隨機、雙盲研究，主要終點(diǎn)是OS（總生存）、rPFS（影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存），中位隨訪(fǎng)51.8個(gè)月。最終研究結果顯示：與對照組相比，阿比特龍顯著(zhù)延長(cháng)高危mHSPC患者中位OS（ 53.3個(gè)月VS 36.5個(gè)月），死亡風(fēng)險降低34％；且阿比特龍明顯延長(cháng)mHSPC 患者的rPFS（33.0個(gè)月vs 14.8個(gè)月），顯著(zhù)降低影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險54%。而且阿比特龍與ADT聯(lián)合治療與單獨ADT治療相比，可以顯著(zhù)改善患者的生活質(zhì)量，如延緩疼痛、疲乏進(jìn)展，延長(cháng)或維持至生活質(zhì)量下降的時(shí)間，持續改善總體健康狀況，推遲癥狀性骨相關(guān)事件發(fā)生和化療類(lèi)藥物的應用。
隨著(zhù)上述兩項重磅研究結果的公布，2018年國內外指南迅速將阿比特龍寫(xiě)入mHSPC的一線(xiàn)治療推薦當中。今年4月份，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）發(fā)布的前列腺癌診療指南2019.V2版對mHSPC的治療作出明確推薦（詳見(jiàn)下圖）：1）阿比特龍聯(lián)合潑尼松+ADT方案推薦用于所有類(lèi)型的mHSPC患者的臨床治療（1類(lèi)證據）；2）阿比特龍聯(lián)合甲潑尼龍+ADT的方案作為mHSPC患者的補充治療（證據等級2B）；3）ADT+多西他賽治療方案僅被推薦用于高腫瘤負荷的mHSPC患者。
Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC效果顯著(zhù)，有望挑戰阿比特龍一線(xiàn)治療地位
此次安斯泰來(lái)和輝瑞提交Xtandi的sNDA是基于兩項名為ARCHES和ENZAMET的III期研究數據。其中ARCHES研究包括1150例mHSPC患者，數據顯示：與安慰劑+雄激素剝奪療法（ADT）相比，Xtandi+ADT將mHSPC患者的放射學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低61%，將更多患者的前列腺特異性抗原（PSA）降低到無(wú)法檢測到的水平，安全性方面，Xtandi與之前治療CRPC的臨床研究一致。Xtandi+ADT治療組3-4級不良事件（AE）發(fā)生率為23.6%（對照組24.7%），安慰劑+ADT方案組為24.7%，且沒(méi)有發(fā)生意料之外的AE；而ENZAMET研究包括1125例mHSPC患者，旨在評估與ADT+非甾體抗雄激素（NSAA）相比，Xtandi+ADT在治療mHSPC患者中的效果。數據顯示：與NSAA+ADT方案相比，Xtandi+ADT方案將mHSPC患者的死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低了33%，Xtandi+ADT方案組3年OS為80%（對照組為72%），且隨訪(fǎng)期間的不良事件與疾病分期、患者年齡和試驗方案的已知安全性相一致，在中位隨訪(fǎng)期為34個(gè)月時(shí)，Xtandi組合療法組有102名患者死亡，對照組有143人死亡。
Xtandi和阿比特龍自上市后迅速成為前列腺癌治療領(lǐng)域的重磅產(chǎn)品，阿比特龍雖較Xtandi上市早，但2015年以后，Xtandi的年銷(xiāo)售額就反超了阿比特龍。適應證方面，兩者均可以用于治療mCRPC，但是Xtandi還可以用于治療nmCRPC患者，阿比特龍可以用于治療轉移性高風(fēng)險去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）。Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC的申請不僅在美國提交，而且也在歐洲提交了，并且EMA已于今年7月份受理了該申請。如若Xtandi聯(lián)合ADT治療mHSPC的申請獲批，Xtandi則有望挑戰阿比特龍在mHSPC治療領(lǐng)域的一線(xiàn)地位，搶占阿比特龍在mCSPC治療領(lǐng)域的市場(chǎng)份額。
參考資料：
[1]U.S. FDA Grants XTANDI® (enzalutamide) Application Priority Review for the Treatment of Men with Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Retrieved August 21, 2019
[2]Armstrong et al, (2019). ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.19.00799 Journal of Clinical Oncology
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