2019年7月11日，西班牙藥品和保健品監管當局發(fā)布了與一批奧美拉唑有關(guān)的警告，截止至8月6日，西班牙制藥公司Farma-Quimica Sur已召回22批產(chǎn)品（參見(jiàn)圖1）。此次警告與產(chǎn)品召回主要是由于十幾名嬰兒在服用受污染的奧美拉唑藥物后被診斷出所謂的"狼人綜合癥"。根據西班牙衛生部、消費者事務(wù)部和社會(huì )福利部的一份聲明，這批產(chǎn)品被一種治療脫發(fā)的藥物米諾地爾污染。孩子們停止服用奧美拉唑后，病情有所緩解。
圖1 西班牙藥品和保健品監管局官網(wǎng)藥品警告及產(chǎn)品召回截圖
很明顯，這一事件發(fā)生的主要原因是由于藥品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染措施失效，導致奧美拉唑產(chǎn)品被污染所致。1962年在美國誕生的GMP制度，主要目標有三個(gè)：控制藥品生產(chǎn)中污染、控制藥品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染，以及將人為差錯降低到限度。不僅如此，世界各國GMP中也都有對制藥企業(yè)預防污染和交叉污染的強制要求。
中國GMP(2010年修訂版)總則、質(zhì)量管理、廠(chǎng)房與設施、設備、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)等章節中多次提到要有效防止污染和交叉污染，應有有效防止污染、交叉污染或混淆的措施：例如第三十八條 廠(chǎng)房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護；第四十六條 為降低污染和交叉污染的風(fēng)險，廠(chǎng)房、生產(chǎn)設施和設備應當根據所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：第四十七條 生產(chǎn)區和貯存區應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯；第七十一條 設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。第一百零三條 應當建立物料和產(chǎn)品的操作規程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯……
美國CGMP對于藥品污染和交叉污染的管理規定，也是明文規定的：例如
美國cGMP的Sec. 211.42 設計與構造特點(diǎn)部分有具體要求：（a）用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存的廠(chǎng)房均應大小適宜，建造和布局使其易于清潔、維護和適宜操作。 (b) 廠(chǎng)房均應有足夠的空間，來(lái)有序地安放設備和物料，以避免不同的原輔料、藥品容器、密封件、標簽、中間產(chǎn)品或藥品的相互混淆，并能防止污染。廠(chǎng)房?jì)龋ㄩg）原輔料、藥品容器、密封件、標簽、中間產(chǎn)品或藥品，其流向應做可防止污染的設計。
美國FDA不僅在cGMP上面明確規定防止藥品交叉污染的要求，還在2011 年和2013年，FDA 發(fā)布了關(guān)于專(zhuān)用設施的指南文件 《Non-Penicillin Beta-Lactam Risk Assessment: A cGMP Framework》非青霉素-β-內酰胺風(fēng)險評估：CGMP框架和《Non-Penicillin Beta-Lactam drugs: A cGMP Framework for preventing Cross-contaminaton》預防非青霉素β-內酰胺藥物交叉污染的CGMP框架，再次強調了預防交叉污染的重要性,并且提供了不同類(lèi)別致敏性β -內酰胺類(lèi)抗生素(青霉素類(lèi)和非青霉素類(lèi))發(fā)生交叉反應的可能性及其相對健康風(fēng)險信息。
歐盟GMP也強調對制藥設施及在生產(chǎn)過(guò)程中有效控制交叉污染，例如第三章廠(chǎng)房和設備 第6條：在生產(chǎn)具有風(fēng)險的藥品時(shí)必須使用專(zhuān)用設施，因為：i. 無(wú)法通過(guò)操作和/或技術(shù)措施對風(fēng)險進(jìn)行充分控制；ii. 毒理學(xué)科學(xué)數據無(wú)法支持對風(fēng)險進(jìn)行控制（例如，β-內酰胺一樣的高致敏物料），或iii. 通過(guò)毒理學(xué)評估所獲得的相關(guān)殘留限度不能采用經(jīng)過(guò)驗證的分析方法檢測得到滿(mǎn)意的結果；第五章生產(chǎn)的第20條：一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險管理過(guò)程，包括對效價(jià)和**的評估，要應用于評估和控制產(chǎn)品生產(chǎn)中會(huì )出現的交叉污染風(fēng)險。
另外EMA于2014年和2016年發(fā)布了《共用設施中不同藥品生產(chǎn)風(fēng)險識別所用基于健康的暴露限設定指南》和《產(chǎn)品基于風(fēng)險的預防交叉污染的實(shí)施以及如何在多產(chǎn)品共線(xiàn)時(shí)使用風(fēng)險識別建立健康接觸限度指南問(wèn)答》，對多個(gè)產(chǎn)品在一個(gè)生產(chǎn)線(xiàn)需要考慮的問(wèn)題給出了具體的建議。
此外，FDA由于藥品清潔驗證/交叉污染的缺陷而發(fā)出的警告信有明顯增長(cháng)趨勢，主要缺陷總結如下：
• 人用藥與非人用藥共線(xiàn)生產(chǎn)。
• 公司對人用藥與非人用藥共線(xiàn)生產(chǎn)進(jìn)行了風(fēng)險評估，但未評估不同人用藥共線(xiàn)生產(chǎn)的風(fēng)險，也未開(kāi)展清潔驗證。
• 產(chǎn)品中檢出2%的未知雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)14個(gè)月，調查仍處于開(kāi)放狀態(tài)。未能實(shí)施適當的糾正和預防措施。
• 在GMP車(chē)間中生產(chǎn)試驗批次（注冊用），還向FDA提交了數據，未考慮交叉污染。
• FDA在警告信中強調：CGMP的規定同樣適用于在仿制藥申請中向FDA報告的試驗批次。
• 清潔驗證未完成，產(chǎn)品即放行。
• 清潔驗證未對最差情況的產(chǎn)品清潔方法進(jìn)行評價(jià)。
• 驗證方案中所用的清潔程序未全部記錄。
• 長(cháng)達6年清潔驗證報告仍未完成。并由于長(cháng)期延誤部分導致•方案和相關(guān)數據放錯位置•。
• 在引入新的高風(fēng)險（如難以清潔、低溶解度、效價(jià)）活性成分至生產(chǎn)操作時(shí)未全部執行充分驗證。
• 清潔驗證結果有未知峰或外來(lái)峰，僅重新清潔取樣檢測，宣布原始結果無(wú)效。
中國制藥企業(yè)也有因為交叉污染控制不利而被歐美警告的情況。上面這些案例和事實(shí)都說(shuō)明，制藥企業(yè)必須高度關(guān)注藥品廠(chǎng)房設計和工藝設計，并持續加強藥品生產(chǎn)過(guò)程中的監管，以程度避免交叉污染，來(lái)保護患者安全。
參考文獻：
1. BABIES DEVELOP 'WEREWOLF SYNDROME' AFTER TAKING DRUGS CONTAMINATED WITH HAIR LOSS MEDICINE
2. 西班牙藥品和保健品監管局官網(wǎng)
3. 因清潔驗證/交叉污染缺陷，FDA對4藥企發(fā)出警告信，注冊批也需要考慮交叉污染。
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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