在2019年下半年，隨著(zhù)《藥品管理法》（2019年修訂版）頒布以后，制藥企業(yè)技術(shù)人員學(xué)習任務(wù)明顯加重。在國慶節前夕，國家局發(fā)布了三個(gè)重要法規的征求意見(jiàn)稿，分別是《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》和《藥品經(jīng)營(yíng)監督管理辦法》。10月15日，國家局又發(fā)布了《國家藥監局綜合司公開(kāi)征求《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)》。

       關(guān)于注射劑一致性評價(jià)的法規，早在2017年12月22日，國家局審評中心（cde）發(fā)布了《關(guān)于公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)的通知》。但是這份征求意見(jiàn)稿在近兩年的時(shí)間內，一直沒(méi)有進(jìn)一步修訂完善的消息。但是，中國制藥行業(yè)中一些優(yōu)秀企業(yè)早已經(jīng)開(kāi)始著(zhù)手啟動(dòng)注射劑產(chǎn)品的一致性評價(jià)工作，例如山東齊魯制藥和四川匯宇制藥等公司。

       截止到2018年12月底為止，據不完全統計，通過(guò)一致性評價(jià)的藥品情況參見(jiàn)下表：

       不僅如此，國家局在陸續發(fā)布的化學(xué)仿制藥參比制劑目錄的文件中也不斷增加無(wú)菌制劑（含滴眼劑和注射劑）的品種。例如，2019年9月16日，國家局發(fā)布的第24批化學(xué)仿制藥參比制劑目錄中就包含多個(gè)無(wú)菌制劑的RLD；這份最新的RLD目錄包括貝美素噻嗎洛爾滴眼液、醋酸潑尼松龍滴眼液和間苯三酚注射液等多個(gè)無(wú)菌制劑品種。

       根據上面這些政策信號，并結合昨天國家局發(fā)布的最新注射劑一致性評價(jià)相關(guān)文件，可以預見(jiàn)的是，在2019年或者2020年初，注射劑一致性評價(jià)將會(huì )全面推行。

       下面筆者結合昨天剛發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)申報資料要求（征求意見(jiàn)稿）》，解析要點(diǎn)，并提供自己的建議，期望可以為行業(yè)從業(yè)者的應對有所幫助。

       要點(diǎn)1：申報人必須對所申報產(chǎn)品具有全面了解

       這份最新的技術(shù)要求征求意見(jiàn)稿對于申報人的戰略視野要求較高。原文是：申請人應全面了解已上市注射劑的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測情況，評價(jià)和確認其臨床價(jià)值。應該說(shuō)，這份要求在目前研發(fā)深入全面推進(jìn)的歷史背景下是合適的。一個(gè)制藥公司的項目負責人，要想成功推動(dòng)一個(gè)項目進(jìn)行并成功申報，必須具有豐富的專(zhuān)業(yè)知識、對法規精準掌握、對于研發(fā)和工業(yè)結合把握得當，并掌控合適的公司內部資源和外部資源?？梢哉f(shuō)，如果一個(gè)申報人不能對要負責的項目有全面理解和掌握，所提交的申報資料質(zhì)量是會(huì )讓人擔憂(yōu)的。官方提出這樣的要求是合情合理的。

       要點(diǎn)2：RLD選擇原則明確

       在過(guò)去，國家藥監局發(fā)布了口服固體制劑一致性評價(jià)的RLD選擇原則，目前根據這份技術(shù)要求，這些原則也是適用于注射劑一致性評價(jià)工作的：申請人應按照國家局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內外相關(guān)技術(shù)指導原則開(kāi)展一致性評價(jià)研究工作。我們上面也提到，在最新一期的官方發(fā)布的RLD目錄中，已經(jīng)大規模出現無(wú)菌制劑（含滴眼劑、注射劑品種）的目錄。

       要點(diǎn)3：文獻檢索在處方和工藝確定過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用

       和口服固體制劑不同，小分子化學(xué)藥品的簡(jiǎn)單劑型一般是不需要進(jìn)行臨床試驗的。在這種情況下，為了確保注射劑仿制藥和原研藥品具有高度一致的質(zhì)量效果和質(zhì)量屬性，就需要遵循國際上通行的Q1/Q2原則。所謂Q1/Q2原則指的是化學(xué)藥注射劑仿制藥需要在原輔料品種上面和原研保持一致，在原輔料的投料數量方面和原研盡量保持一致。如果要做到這一點(diǎn)，就需要強化制藥企業(yè)研發(fā)人員的信息檢索能力。

       例如，這份技術(shù)要求草案中提到如下細節：

       ※處方-注射劑中輔料種類(lèi)和用量通常應與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%-105%。如附帶專(zhuān)用溶劑，應與參比制劑的專(zhuān)用溶劑處方一致。

       ※申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò )合劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

       ※輔料的濃度或用量需符合FDA IID數據庫限度要求，或提供充分依據。過(guò)量投料建議參考ICH Q8相關(guān)要求。

       要點(diǎn)4：無(wú)菌工藝和滅菌工藝研究水平必須符合目前行業(yè)最新要求

       無(wú)菌產(chǎn)品可以采用最終滅菌工藝來(lái)生產(chǎn)，也可以采用非最終滅菌工藝來(lái)生產(chǎn)。但是不管是哪種生產(chǎn)工藝，所得最后無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平必須符合最新的法規要求和行業(yè)共識。

       這份技術(shù)要求草案提到如下細節：（1）為了有效控制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產(chǎn)過(guò)程等的控制，注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭。（2）根據生產(chǎn)工藝進(jìn)行過(guò)濾器相容性研究。根據溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。（3）如參比制劑存在過(guò)量灌裝，仿制藥的過(guò)量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

       對于中國制藥企業(yè)，要想開(kāi)發(fā)出符合目前國際制藥行業(yè)共識和最新法規要求的滅菌工藝或者無(wú)菌工藝，需要學(xué)習如下指南：

       ※FDA無(wú)菌工藝指南

       ※日本PMDA無(wú)菌工藝指南

       ※EU GMP附錄1和PIC/S無(wú)菌指南

       ※PDA 關(guān)于無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和研究的技術(shù)報告

       ※EMA關(guān)于滅菌工藝開(kāi)發(fā)的指南

       ※USP/EP/JP關(guān)于滅菌工藝的相關(guān)要求

       另外，中國制藥企業(yè)如果要采用無(wú)菌工藝來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌藥品，必須高度重視環(huán)境監控問(wèn)題（EM）。在2018年，中國山東某企業(yè)和廣東某企業(yè)先后被歐美藥政機構警告，都是因為EM存在缺陷所致。

       要點(diǎn)5：各類(lèi)無(wú)菌驗證工作在注射劑一致性評價(jià)中處于重點(diǎn)地位

       一個(gè)無(wú)菌藥品要想實(shí)現質(zhì)量屬性穩定，除了扎實(shí)的研發(fā)工作，還需要在日后商業(yè)化生產(chǎn)中確保關(guān)鍵工藝參數和質(zhì)量屬性穩定，才能實(shí)現自己的產(chǎn)品質(zhì)量設計期望。這其中，對于無(wú)菌產(chǎn)品而言，各類(lèi)滅菌工藝驗證工作顯得尤其重要。因此，這份最新的技術(shù)要求草案提出如下細致要求：

       （1）滅菌/無(wú)菌工藝驗證

       對于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗證報告：

       o 藥品終端滅菌工藝驗證；

       o 直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關(guān)證明資料；

       o 包裝系統密封性驗證，方法需經(jīng)適當的驗證；

       o 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗證。

       對于無(wú)菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗證報告：

       o 除菌工藝的細菌截留驗證；

       o 如不采用過(guò)濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；

       o 直接接觸無(wú)菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統的滅菌驗證；

       o 直接接觸產(chǎn)品內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關(guān)證明資料；

       o 無(wú)菌工藝模擬試驗驗證，并明確試驗失敗后需要采取的措施；

       o 包裝系統密封性驗證，方法需經(jīng)適當的驗證；

       o 保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗證。

       （2）生產(chǎn)工藝驗證

       提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。

       要點(diǎn)6：對于原輔包采取最嚴格要求

       和口服固體制劑不同的是，化學(xué)藥品注射劑仿制藥要求盡量和原研藥品保持相同的輔料構成和數量比例。不僅如此，而對原輔料的質(zhì)量規格和安全屬性提出更高要求。

       對于原料藥，技術(shù)要求草案提出：制劑生產(chǎn)商需結合原料藥生產(chǎn)工藝，根據現有指導原則和相關(guān)文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，必要時(shí)修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿(mǎn)足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時(shí)需關(guān)注對元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評估。制劑生產(chǎn)商需根據注射劑持續穩定生產(chǎn)的需要，對原料藥來(lái)源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計和評估，在后續的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應鏈的穩定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按相關(guān)技術(shù)指導原則進(jìn)行研究和申報。

       對于輔料，技術(shù)要求草案提出：輔料應符合注射用要求，制定嚴格的內控標準。除特殊情況外，應符合現行中國藥典要求。

       可以預見(jiàn)的是，雖然在2015版藥典實(shí)施后，中國輔料生產(chǎn)行業(yè)質(zhì)量有所提高，但是大部分輔料還不是注射級或者無(wú)菌級的。因此都需要制劑商慎重選擇供應商。也可以預見(jiàn)，那些未雨綢繆的領(lǐng)先輔料供應商，在未來(lái)市場(chǎng)競爭中處于較強的優(yōu)勢地位。

       對于內包材，由于在生命周期內，內包材對于注射劑影響是非常直接和關(guān)鍵的，因此技術(shù)要求草案提出如下要求：注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家局頒布的包材標準，或USP、EP、JP的要求。根據藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。

       按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導原則開(kāi)展包裝材料和容器的相容性研究。

       根據加速試驗和長(cháng)期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩定性考察過(guò)程中增加樣品倒置等考察，以全面研究?jì)热菸锱c膠塞等密封組件的相容性。注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。

       從上面這些要求可以看出，注射劑仿制藥生產(chǎn)商必須深入研究RLD使用的內包材，最好進(jìn)行元素分析，以判斷內包材對于產(chǎn)品的影響情況。

       要點(diǎn)7：質(zhì)量研究必須遵循ICH Q8指南思路

       質(zhì)量研究是所有藥品開(kāi)發(fā)階段的重點(diǎn)工作。對于化學(xué)藥注射劑一致性評價(jià)工作，這份文件最新提出ICHQ8所要求的研發(fā)路線(xiàn)：QTPP-CQA-CPP-CP。例如技術(shù)要求規定：根據目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復溶時(shí)間、分散時(shí)間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無(wú)菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

       注射劑是直接進(jìn)入人體的藥品，因此安全性一直是監管方和申報方所重點(diǎn)關(guān)注的。這份文件除了繼續強調有關(guān)物質(zhì)檢查的必要性，還增加了對致突變雜質(zhì)的要求。例如規定如下：根據相關(guān)文獻、參比制劑的情況，通過(guò)對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的致突變雜質(zhì)，必要時(shí)進(jìn)行針對性的研究，根據研究結果按照相關(guān)技術(shù)指導原則進(jìn)行控制。

       應該說(shuō)，雖然2018年中期發(fā)生的纈沙坦事件是口服固體產(chǎn)品事件，但是隨著(zhù)這個(gè)問(wèn)題的影響擴大，監管方把監管視角延伸到注射劑方面也是非常正常的。一般國際上建議采用ICH M7指南來(lái)研究和控制基因**雜質(zhì)。

       另外，對于元素雜質(zhì)要求，也是這份文件新特點(diǎn)：根據ICH Q3D的規定，通過(guò)科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來(lái)確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設備等可能引入的元素雜質(zhì)。

       要點(diǎn)8：和RLD對比要求比口服制劑要求更高

       在一致性評價(jià)工作中，將自己產(chǎn)品和RLD對比是常規要求。但是對比程度，口服固體要求一般要求不高。從這份文件看，要求申報人將自己開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品全面和RLD對比，具體要求如下：自研產(chǎn)品應與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比（含雜質(zhì)譜對比），保證自研產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數據，考察與一致性評價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

       可以預見(jiàn)的是，RLD采購和標準品采購也會(huì )消耗很大部分項目資金。

       要點(diǎn)9：穩定性研究增加較多新要求

       在藥品生命周期中，穩定性研究重要是毋庸置疑的。這份技術(shù)要求除了沿襲過(guò)去常見(jiàn)要求，還針對注射劑提點(diǎn)提出新要求：注射劑穩定性研究的加速試驗、長(cháng)期試驗應在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報注射劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，如產(chǎn)品規格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關(guān)技術(shù)指導原則設計穩定性研究方案，考察在貯藏過(guò)程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩定性考察初期和末期進(jìn)行無(wú)菌檢查，其他時(shí)間點(diǎn)可采用包裝系統密封性替代。包裝系統密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。一般應提供不少于6個(gè)月的穩定性研究數據。根據穩定性研究結果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。

       雖然上面一段的最后一句是合理的，但是從近幾年審評情況看，很多仿制藥產(chǎn)品的穩定性比RLD差也可以獲得批準。這應該是采用了QRM原則來(lái)判斷的合理原則。

       另外，這份技術(shù)要求也提到，穩定性試驗需要考察最差擺放位置的情況；這也是一個(gè)新變化。

       要點(diǎn)10：高度關(guān)注特殊注射劑的質(zhì)量熟悉和工藝特征相關(guān)性

       對于一些特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等），這份文件除了要求遵循常規技術(shù)要求外，還提出如下特定要求：

       ※處方工藝：處方原則上應與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內行為，需深入研究；對于采用無(wú)菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無(wú)菌保證措施和驗證。注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應保持一致。

       ※質(zhì)量研究：考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結合藥物，藥物晶型和結晶形態(tài)。原則上應提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數據。

       ※BE/臨床試驗的考慮：應采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗和/或臨床試驗。對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開(kāi)展與參比制劑的對比研究。

       要點(diǎn)11：對于說(shuō)明書(shū)和質(zhì)量標準都提出新要求

       這份新文件，除了要求申報人符合中國最新法規外，還對說(shuō)明書(shū)管理和質(zhì)量標準管理提出最新要求：

       ※藥品說(shuō)明書(shū)的擬定：申請人需檢索并追蹤參比制劑說(shuō)明書(shū)的變更情況，參考最新版參比制劑說(shuō)明書(shū)，合理擬定一致性評價(jià)藥品說(shuō)明書(shū)。

       ※藥品標準：藥品注冊標準收載檢驗項目少于藥典規定或質(zhì)量指標低于藥典要求的，應執行藥典規定。

       要點(diǎn)12：無(wú)需開(kāi)展一致性評價(jià)的品種有需要進(jìn)行質(zhì)量提升

       對于很多成分簡(jiǎn)單，臨床使用歷史悠久的品種，這份最新文件沒(méi)有要求進(jìn)行一致性評價(jià)，但是仍然要求進(jìn)行質(zhì)量提升。例如規定如下：氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分**藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無(wú)需開(kāi)展一致性評價(jià)，需進(jìn)行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關(guān)技術(shù)要求。

       總結

       基于上面的分析和討論，我們建議制藥企業(yè)做好如下工作：

       ---技術(shù)團隊組建工作，要選擇具有最新法規知識、熟悉工業(yè)生產(chǎn)和情報搜集人員。

       ---持續加強ICH 指南學(xué)習，例如ICH M7/ICH Q3/ICH Q1等指南。

       ---加快市場(chǎng)調查，評價(jià)投入和匯報是否平衡。

       ---加快聯(lián)系外部單位，核實(shí)包材相容性和其他質(zhì)量要求成本費用。

       ---加快聯(lián)系RLD供應商，是否可以快速買(mǎi)到核實(shí)的參比藥品。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。