2019年11月12日，國家藥監局發(fā)布《國家藥監局關(guān)于適用《S1A：藥物致癌性試驗必要性指導原則》等13個(gè)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )指導原則的公告(2019年第89號)》及《國家藥監局關(guān)于適用《E1：人群暴露程度：評估非危及生命性疾病長(cháng)期治療藥物的臨床安全性》等15個(gè)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )指導原則的公告(2019年第88號)》。對ICH指導原則相關(guān)轉化文件的陸續發(fā)布和執行，充分顯示出國家局將在多個(gè)領(lǐng)域采用ICH技術(shù)指南和監管思路，同時(shí)也意味著(zhù)中國制藥人需要將自己的技術(shù)思維全面向ICH轉化。

       下面筆者不揣冒昧，將我國自2017年6月加入ICH以來(lái)發(fā)布的法規和政策導向進(jìn)行全面梳理，以期各位制藥同仁可以把握相關(guān)脈絡(luò )：

       ※2017年6月19日，中國國家食品藥品監督管理總局以成員國身份加入ICH。

       中國加入ICH，是追求藥物開(kāi)發(fā)標準的全球統一，在加快我國藥品審評審批改革的同時(shí)也將推動(dòng)國際創(chuàng )新藥品早日進(jìn)入中國市場(chǎng)，滿(mǎn)足臨床用藥需求，這也是國內現代藥品監管的一大進(jìn)步。中國藥品法規與全球標準的接軌，帶給中國藥企的是機遇，更是巨大的挑戰和競爭。

       中國加入ICH，意味著(zhù)中國藥監機構、藥企及藥品研發(fā)機構將逐步轉化和實(shí)施ICH的技術(shù)標準和指南，進(jìn)而提升國內制藥領(lǐng)域的創(chuàng )新能力和國際競爭力。

       ※2017年11月28日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《E9(R1)：臨床試驗中的估計目標與敏感性分析》及《S5(R3)：人用藥物生殖**檢測》意見(jiàn)的通知》。這是中國加入ICH以后，第一次以成員國身份在中國境內履行義務(wù)，征集相關(guān)技術(shù)反饋意見(jiàn)。

       ※2017年11月，ICH日內瓦大會(huì )通過(guò)《E17：多區域臨床試驗計劃與設計的總體原則》，為了做好E17指導原則的轉化實(shí)施工作，總局ICH工作辦公室于2018年1月21日至22日在清華大學(xué)召開(kāi)ICH多區域臨床試驗研討會(huì )。這是中國加入ICH以后眾多研討會(huì )和溝通會(huì )議之一，讓中國監管方、制藥企業(yè)和學(xué)術(shù)界開(kāi)始關(guān)注ICH的技術(shù)要求和影響。

       ※2018年1月25日，國家藥監局發(fā)布《總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )二級指導原則的公告（2018年第10號）》，決定適用《M4：人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔（CTD）》《E2A：臨床安全數據的管理：快速報告的定義和標準》《E2D：上市后安全數據的管理：快速報告的定義和標準》《M1：監管活動(dòng)醫學(xué)詞典（MedDRA）》和《E2B（R3）：臨床安全數據的管理：個(gè)例安全報告傳輸的數據元素》五個(gè)國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )（ICH）二級指導原則，藥品注冊及藥品臨床安全管理等活動(dòng)逐漸開(kāi)始向ICH靠攏和接軌。

       隨著(zhù)這個(gè)文件的發(fā)布，中國藥監局開(kāi)始逐步把ICH指南導入中國的藥品監管體系，也是中國企業(yè)開(kāi)始在國內注冊中可以直接采用ICH指南的開(kāi)始。

       ※2018年5月11日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《Q12：產(chǎn)品生命周期管理的技術(shù)和法規考慮》意見(jiàn)的通知》。

       這份文件的發(fā)布，應該引起所有中國制藥企業(yè)的關(guān)注。因為任何一個(gè)持有人在自己產(chǎn)品上市后，都需要履行自己對產(chǎn)品管理的職責，這是產(chǎn)品生命周期內的必然任務(wù)。這將改變藥品一旦獲得批準，就以為萬(wàn)事大吉的監管心態(tài)。

       ※2018年6月，中國國家藥品監督管理局當選為ICH管理委員會(huì )成員。

       盡管這條新聞很短，但是這個(gè)成績(jì)的獲得，說(shuō)明中國制藥行業(yè)被國際制藥界日益看重，中國監管的聲音在國際舞臺被日益重視。這毫無(wú)疑問(wèn)是所有中國制藥人努力工作的結果。

       ※2018年9月5日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《M9：基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統的生物等效性豁免》意見(jiàn)的通知》。

       ※2018年9月18日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求《ICH E2F：藥物研發(fā)期間安全性更新報告指導原則》中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       ※2018年9月26日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求《ICH M4人用藥品注冊通用技術(shù)文檔》中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       采用CTD是中國藥品注冊的關(guān)鍵改革事項。隨著(zhù)這項改革的推進(jìn)，到目前位置，所有化藥申報都需要采用CTD申請，生物制品一類(lèi)產(chǎn)品需要采用CTD格式來(lái)申請，而中藥產(chǎn)品還可以采用NTA形式來(lái)申請。

       ※2018年10月31日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《S11：支持兒科用藥開(kāi)發(fā)的非臨床安全性評價(jià)》意見(jiàn)的通知》。

       ※2018年11月30日，CDE發(fā)布《2018年9月5日，CDE發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《ICH M2：監管信息電子傳輸標準指導原則》中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       ※2018年11月30日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH非臨床安全性指導原則中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       ※2018年12月18日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求24個(gè)ICH指導原則中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       ※2019年1月8日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH《E8：臨床研究的一般考慮》及《Q3C（R7）雜質(zhì)：殘留溶劑的指導原則》中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       需要說(shuō)明的是，這里ICH Q3指南因為出現了技術(shù)故障，ICH將此指南從R7退回到R6版本。

       ※2019年2月13日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求4個(gè)ICH指導原則中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       ※2019年3月13日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH M8 (eCTD)相關(guān)文件和ICH E2F示例中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       這是一個(gè)關(guān)鍵變化，意味著(zhù)中國在開(kāi)啟eCTD試點(diǎn)征程上，又邁進(jìn)了一步。也說(shuō)明中國在申報資料電子化的進(jìn)程中，在落后國際10年以后，又快速追趕上來(lái)。

       ※2019年4月12日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《M10：生物樣品分析方法驗證》意見(jiàn)的通知》。

       ※2019年6月26日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《E19：安全性數據收集的優(yōu)化》意見(jiàn)的通知》。

       ※2019年7月5日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH指導原則《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》意見(jiàn)的通知》。 

       ※2019年8月2日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求3個(gè)ICH Q系列指導原則及其問(wèn)答文件中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》，具體的指導原則包括.《Q8(R2)：藥品研發(fā)》、《Q8、Q9 和 Q10 問(wèn)答（R4）》、《Q10：藥品質(zhì)量體系》、《Q11：原料藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物）》、《Q11問(wèn)答：原料藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)（化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物）問(wèn)答》。

       應該說(shuō)，這三個(gè)指南和配套翻譯稿的發(fā)布，對于中國藥品研發(fā)工作影響最大。要求研發(fā)人員應該調整研發(fā)思路，建立QTPP-CQA-CPP-CS的研發(fā)思路。

       ※2019年9月29日，CDE發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求ICH《E2A：臨床安全數據的管理：快速報告的定義和標準》中文翻譯稿意見(jiàn)的通知》。

       ※2019年9月30日，CDE發(fā)布《關(guān)于對ICH Q系列指導原則轉化實(shí)施建議公開(kāi)征求意見(jiàn)的通知》，其中對構成藥品藥學(xué)研發(fā)的關(guān)鍵指導原則，除Q8、Q9、Q10及Q11是鼓勵實(shí)施外，其余均如下要求：在按照現行藥學(xué)技術(shù)要求基礎上，盡早按照ICH指導原則的要求開(kāi)展研究；自發(fā)布公告之日起6個(gè)月后開(kāi)始的藥學(xué)研究，以試驗記錄時(shí)間點(diǎn)為準，按照ICH指導原則執行。

       從最近的這個(gè)通知文件看，國家局已經(jīng)下定決心，要持續加快對ICH指南的轉化和推進(jìn)工作。在今天NMPA發(fā)布針對E系列指南和S系列指南實(shí)施文件后，我們預測，不久的將來(lái)就會(huì )發(fā)文推進(jìn)Q系列指南的實(shí)施工作。

       綜上，我們建議藥品研發(fā)單位、臨床試驗單位和藥品生產(chǎn)企業(yè)，盡快采取如下應對措施：

       ---立即組織內部技術(shù)團隊學(xué)習和研究相關(guān)指南；

       ---組織技術(shù)團隊對自己目前管理情況和ICH指南要求對比，進(jìn)行差距分析和整改；

       ---對于ICH指南影響的硬件設施開(kāi)始自查，并進(jìn)行升級和替換工作；例如穩定性試驗箱。

       ---對官方后續文件進(jìn)行持續跟蹤和學(xué)習，確保持續合規。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。