被譽(yù)為醫藥界的"研發(fā)一哥"的恒瑞醫藥，其動(dòng)態(tài)總是引人注目。就在12月13日，CDE官網(wǎng)顯示恒瑞醫藥又一個(gè)1類(lèi)新藥SHR5126片臨床申請獲受理。
數據來(lái)源：CDE官網(wǎng)
SHR5126
關(guān)于SHR5126，目前恒瑞醫藥披露的信息并不多，唯一清楚的是它是腺苷受體A2aR（A2a Receptor）抑制劑。這一信息由恒瑞醫藥全球研發(fā)總裁張連山在今年1月19日舉辦的首屆恒瑞腫瘤免疫全國高峰論壇上所做匯報（《恒瑞在腫瘤免疫領(lǐng)域的研發(fā)歷程與未來(lái)布局》）中披露。當時(shí)匯報的信息顯示該藥物預計將于今年第二季度申報臨床。
數據來(lái)源：雪球
A2aR抑制劑作用機制
近年來(lái)，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoint）抑制劑的市場(chǎng)越來(lái)越火爆，大量藥企的PD-(L)1抑制劑或CTLA4抑制劑上市，無(wú)數腫瘤腫瘤患者獲益，然而還是有大部分患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應不佳，無(wú)法從治療中獲益。一直以來(lái)，如何激活，釋放或增強針對腫瘤的免疫響應成了藥物科學(xué)家的目標，A2aR抑制劑的產(chǎn)生就是這些努力的成果之一。
A2aR抑制劑的抗腫瘤功能主要通過(guò)與腺苷競爭性的結合A2a受體實(shí)現。腺苷是一種在腫瘤微環(huán)境中高水平產(chǎn)生的免疫抑制代謝物，腫瘤微環(huán)境中缺氧，高度細胞更新以及CD39和CD73的表達都是腺苷生產(chǎn)的重要因素。其可通過(guò)與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體（G-protein-coupled adenosine receptors）A2a受體結合，抑制免疫細胞的免疫反應，從而使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。而A2aR抑制劑則可通過(guò)與腺苷競爭性的結合A2a受體，使免疫細胞保持免疫活性，實(shí)現對腫瘤細胞的殺傷[1]。A2aR抑制劑的這一作用機制表明，將其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用后可能會(huì )產(chǎn)生1+1＞2的效應。
A2aR抑制劑作用機制 數據來(lái)源：Oncohema Key
A2aR抑制劑臨床進(jìn)展
目前，全球范圍內臨床進(jìn)展較為超前的A2aR抑制劑有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509等[2]。
1、AZD4635由阿斯利康（AstraZeneca）開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有前列腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有Durvalumab（PD-L1抑制劑）及Oleclumab（CD73抑制劑）。
2、CPI-444由Corvus與羅氏開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有非小細胞肺癌（NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有Atezolizumab（PD-L1抑制劑）、Pembrolizumab（PD-1抑制劑）。
3、AB928由Arcus Bioscience開(kāi)發(fā)，目前尚未進(jìn)入II期臨床，主要針對的適應癥有胃食管癌或結腸直腸癌、乳腺癌或卵巢癌及非鱗非小細胞肺癌（Nonsquamous NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有AB122（PD-1抑制劑）、IPI-549（PI3K-γ抑制劑）、mFOLFOX化療等。
4、PBF-509由諾華（Novartis）開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有非小細胞肺癌（NSCLC），與其聯(lián)合使用的藥物主要有PDR001（PD-1抑制劑）。
目前，不論是國內還是國外，對A2aR抑制劑的開(kāi)發(fā)均處在較為初步的階段，巨大的市場(chǎng)空白有待填充，期待藥企在這一領(lǐng)域的開(kāi)拓，為腫瘤患者提供更多希望。
參考資料：
[1] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.
[2] www. ClinicalTrials.gov
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