遲現抗原-4（VLA-4）表達于干細胞、祖細胞、T和B細胞、單核細胞、自然殺傷細胞、嗜酸粒細胞以及中性粒細胞。其可以通過(guò)機體免疫系統促進(jìn)炎癥反應，并協(xié)助將白細胞運輸到炎癥組織。相關(guān)研究證明，VLA-4在哮喘、多發(fā)性硬化癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等細胞粘附介導的炎癥中起到了重要作用。因此，小分子VLA-4拮抗劑有望成為該類(lèi)炎性疾病的有效治療方式?；诖?，比利時(shí)UCB Pharma SA制藥開(kāi)發(fā)了新型VLA-4拮抗劑UCB-108770，該藥物顯示了巨大的臨床前景，因此，為了滿(mǎn)足未來(lái)臨床需求，研究人員對UCB-108770進(jìn)行了多公斤工藝開(kāi)發(fā)。
圖一 新型VLA-4拮抗劑UCB-108770
UCB-108770的初始藥化合成工藝如圖二所示，初始工藝以（S）- 對硝基苯丙氨酸為原料，首先在酸性條件下酯化得到化合物2，然后Boc保護氨基得到化合物3；還原化合物3的硝基可以得到中間體4， 中間體4與2,6-二氯苯甲醛和二乙烯硫醚環(huán)化得到化合物5；隨后在氧化條件下（NaIO 4）的芳構化得到化合物6；TFA下脫去Boc保護基得到中間體7；然后經(jīng)縮合反應得到化合物8；最后經(jīng)過(guò)水解反應即可得到目標產(chǎn)物。該路線(xiàn)經(jīng)過(guò)8步反應，總產(chǎn)率為5%。做為藥化路線(xiàn)，該路線(xiàn)方便通過(guò)?；磻苽涓鞣N酰胺衍生物，為藥物發(fā)現提供了大量的化合物。
圖二 UCB-108770初始合成工藝
以上工藝路線(xiàn)雖然可以拿到目標產(chǎn)物，但存在幾個(gè)問(wèn)題，包括：步驟多，需要多次保護/脫保護，需要多次色譜純化；而且在最后一步中有觀(guān)察到1的差向異構體（HPLC測定對映體的比例為3%）。
因此，為了支持進(jìn)一步的研究，研究人員又開(kāi)發(fā)了UCB-108770的公斤級工藝（圖三）。同樣地，該工藝也是使用（S）- 對硝基苯丙氨酸為原料，首先在酸性條件下形成甲酯2；但是在第二步是讓2與酰氯縮合得到酰胺化合物9；化合物9經(jīng)過(guò)硝基還原得到化合物10；化合物10與醛縮合得到中間體22后與烯烴環(huán)化得到中間體12；中間體12在酸性條件下芳構化得到化合物13；最后在酸性條件下脫去甲基得到目標產(chǎn)物。最后的酸性水解有效避免了初始工藝中差向異構體的出現，可以以99%純的得到目標產(chǎn)物。該工藝路線(xiàn)經(jīng)過(guò)7步反應，總產(chǎn)率提升到了26%，僅需要一次色譜柱分離，單次生產(chǎn)量可達1公斤。
圖三 公斤級制備工藝
為了進(jìn)一步提高UCB-108770的生產(chǎn)性，研究人員對以上工藝進(jìn)行了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)（圖四）。通過(guò)圖四可以看出，在GMP工藝中，研究人員使用了N-乙烯基吡咯烷酮做為富電子烯烴，以及使用了O2/N2這一芳構化條件，從而最大限度地避免了副反應的生成。通過(guò)該路線(xiàn)，研究人員從50公斤（S）-4-硝基苯丙氨酸甲酯開(kāi)始，通過(guò)6步反應得到了32公斤UCB-108770產(chǎn)品，總收率40％。
圖四 GMP工藝路線(xiàn)
總的來(lái)說(shuō)，研究人員步步為營(yíng)，通過(guò)多步開(kāi)發(fā)，得到了較為理想的UCB-108770的GMP生產(chǎn)工藝，改進(jìn)后的工藝通過(guò)6步反應，總產(chǎn)率高達40%，單次生產(chǎn)可達30公斤，為新型VLA-4拮抗劑UCB-108770的供應提供了強有力的保障。
參考文獻：
1. Efficient Multikilogram Synthesis of a VLA?4 Antagonist via a Povarov Reaction, 2019;
2. 2,6-Quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives and their use in the treatment of VLA-4 dependent diseases. EP 1501801 B1, 2008.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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