2月19日，我國衛健委正式下發(fā)了第六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》。在這一版診療方案中，磷酸氯喹、阿比多爾（又稱(chēng)阿比朵爾）兩款藥物成功被列入抗病毒治療藥物中。特別是阿比多爾（圖一），其做為一款廣譜抗病毒 藥物，在本次新冠肺炎中，臨床開(kāi)發(fā)較早，使用也相對較廣。下面筆者著(zhù)重談一談大家關(guān)心的阿比多爾的合成工藝。
圖一 阿比多爾結構
圖二所示是專(zhuān)利CN1687033報道的阿比多爾合成工藝。在該工藝中，研究人員使用對苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯為原料，首先在酸性條件下通過(guò)Nenitzescu（南尼采斯庫）吲哚合成法得到中間體3；然后與乙酸酐反應實(shí)現酚羥基的Ac保護；吲哚氮經(jīng)甲基保護后得到中間體5；中間體5與溴素反應得到溴代的中間體6；中間體6與苯硫酚在堿性條件下反應得到前體化合物7；化合物7與多聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽經(jīng)過(guò)氨甲基化反應再酸化即可得到目標產(chǎn)物。
圖二 阿比多爾制備工藝一
以上工藝雖然可以得到目標產(chǎn)物阿比多爾，但其由于Nenitzescu（南尼采斯庫）反應等步驟產(chǎn)率較低，導致總產(chǎn)率不高（22.9%），且工藝中使用到了一類(lèi)溶劑四氯化碳，**較大，限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
2005年，有研究人員報道了圖三所示研究工藝，該工藝使用氯代乙酰乙酸乙酯和苯硫酚為原料，在堿性條件下發(fā)生取代反應得到中間體10；然后與甲胺縮合得到中間體11；中間體11與苯醌發(fā)生Nenitzescu（南尼采斯庫）反應得到中間體12；后續使用與工藝一一樣的路線(xiàn)得到目標產(chǎn)物。該工藝也由于Nenitzescu反應的收率較低，使得總產(chǎn)率僅為11.2%。
圖三 阿比多爾制備工藝二
專(zhuān)利US5198552報道了圖四工藝路線(xiàn)，該工藝使用了吲哚衍生物13為初始原料，通過(guò)Ac保護、溴代、苯硫酚取代、氨甲基化反應、酸化等步驟成功得到了目標產(chǎn)物。該工藝雖然路線(xiàn)較短，但由于初始原料13本身價(jià)格昂貴，難以實(shí)現大規模應用。
圖四 阿比多爾制備工藝三
后又有專(zhuān)利（CN201110235221.3）報道了圖五所示工藝路線(xiàn)，該工藝以3-碘-4-硝基苯酚為原料，通過(guò)羥基保護、與乙酰乙酸乙酯縮合、還原-縮合構建吲哚環(huán)、甲基化、溴代、苯硫酚取代、氨甲基化、酸化等反應順利得到了目標產(chǎn)物。但該路線(xiàn)依舊存在諸多問(wèn)題，例如初始原料3-碘-4-硝基苯酚昂貴、反應路線(xiàn)長(cháng)、收率低等。
圖五 阿比多爾制備工藝四
為了解決以上工藝存在的問(wèn)題，我國羅欣藥業(yè)又開(kāi)發(fā)了圖六所示工藝路線(xiàn)。該工藝使用廉價(jià)的對硝基苯酚為原料，通過(guò)Ac保護、硝基還原、吲哚環(huán)構建、甲基化、溴代、苯硫酚取代、脫保護、氨甲基化、酸化即得到目標產(chǎn)物。
圖六 阿比多爾制備工藝五（羅欣藥業(yè)工藝）
相比而言，羅欣藥業(yè)的工藝反應條件溫和、原料廉價(jià)易得、反應選擇性高、收率高，更適合工業(yè)化規模生產(chǎn)。阿比多爾做為一款擁有二十余年使用歷程的抗病毒 藥物，其為人類(lèi)抗病毒貢獻了巨大的力量。制藥工藝開(kāi)發(fā)人員也一直在優(yōu)化其合成工藝，也正是優(yōu)秀工藝的不斷出現，為阿比多爾的市場(chǎng)供應提供了強有力的保障。
參考文獻：
1. 專(zhuān)利CN1687033、US5198552、CN201110235221.3、CN106083691；
2. 鹽酸阿比朵爾合成工藝優(yōu)化研究，中國藥物化學(xué)雜志，2018；
3. 鹽酸阿比朵爾的合成研究，藥物化學(xué)，2005；
4. Synthesis of Arbidol Hydrochloride，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2017。
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