3月6日，CDE官網(wǎng)顯示基石藥業(yè)1類(lèi)新藥CS3005片臨床申請獲受理[1]。
圖1. CS3005臨床申請受理信息
CS3005
CS3005是由基石藥業(yè)開(kāi)發(fā)的A2aR拮抗劑，目前正在澳大利亞開(kāi)一項展臨床試驗（NCT04233060）[2]。該研究為多中心、開(kāi)放、劑量遞增的I期研究，旨在評估CS3005在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步抗腫瘤活性，計劃納入24名受試者。針對該項臨床試驗，基石藥業(yè)董事長(cháng)兼首席執行官江寧軍博士表示，CS3005的臨床試驗在澳洲獲批體現了基石藥業(yè)對邁向'管線(xiàn)2.0'的積極布局，期待通過(guò)對腫瘤微環(huán)境調節劑的探索與開(kāi)發(fā)，能夠擴大免疫治療的獲益人群[3]。
圖2. NCT04233060試驗信息
那么，CS3005如何"擴大免疫治療的獲益人群"呢？這需要從A2aR拮抗劑的作用機制說(shuō)起。
A2aR拮抗劑作用機制
近年來(lái)，隨著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)的增長(cháng)，很多PD-(L)1單抗或CTLA4單抗紛紛上市，目前在國內獲批上市的PD-1單抗就有6個(gè)，而PD-L1單抗有2個(gè)，如此多的PD-(L)1單抗給了腫瘤患者很多選擇。然而，對大多數免疫治療不敏感的"冷腫瘤"患者來(lái)說(shuō)，其面臨的境況并沒(méi)有太多改善，他們對免疫治療響應不佳，無(wú)法從治療中獲益。
因此，如何激活、釋放或增強針對腫瘤的免疫響應成了研究人員面臨的又一難題，而A2aR拮抗劑的產(chǎn)生就是針對這一難題的解決方案之一。
A2aR拮抗劑是一種腫瘤免疫微環(huán)境調節劑，其抗腫瘤的作用主要通過(guò)與腺苷（adenosine）競爭性的結合A2a受體來(lái)實(shí)現。腫瘤微環(huán)境中高度細胞更新、缺氧、CD39和CD73的表達的環(huán)境都是腺苷高水平產(chǎn)生的重要因素，腺苷作為一種免疫抑制代謝物，可以與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯(lián)腺苷受體A2a受體結合，而這一結合會(huì )抑制免疫細胞的免疫反應，從而使腫瘤細胞產(chǎn)生免疫逃逸[4]。
此外，不難發(fā)現，在這一通路中也可通過(guò)小分子或單抗與CD73、CD39的結合抑制免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而保持相關(guān)免疫細胞的免疫活性。
圖3. A2aR抑制劑作用機制[5]
A2aR拮抗劑可以與腺苷競爭性地結合A2a受體，保持相關(guān)免疫細胞的免疫活性，保留其殺傷腫瘤細胞的能力。A2aR拮抗劑的這一作用機制表明，將其與免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CD73抑制劑或CD39抑制劑聯(lián)合使用后可能會(huì )對腫瘤細胞的殺傷產(chǎn)生1+1＞2的效應。目前已開(kāi)展的A2aR拮抗劑的臨床試驗也大多在為驗證這一可能而努力。
A2aR拮抗劑臨床進(jìn)展
目前，包括CS3005在內，全球范圍內臨床進(jìn)展較為超前的A2aR拮抗劑有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509、SHR5126片等。
1、AZD4635由阿斯利康開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有前列腺癌與NSCLC，臨床試驗中較多地采用聯(lián)合用藥的方式，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Durvalumab（PD-L1單抗，由阿斯利康開(kāi)發(fā)）和Oleclumab（CD73單抗，又稱(chēng)MEDI9447，由阿斯利康/MedImmune開(kāi)發(fā)）。
表1. AZD4635相關(guān)臨床研究
2、CPI-444由Corvus與羅氏開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有NSCLC，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Atezolizumab（PD-L1單抗，由羅氏開(kāi)發(fā)）、CPI-006（CD73單抗，由Corvus開(kāi)發(fā)）及Daratumumab（CD38單抗，由強生/Genmab開(kāi)發(fā)）。
表2. CPI-444相關(guān)臨床研究
3、AB928最早由Arcus Bioscience開(kāi)發(fā)，2019年12月Arcus與羅氏基因泰克達成合作協(xié)議共同開(kāi)發(fā)AB928。目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有直腸癌及NSCLC，與其聯(lián)合使用的藥物主要有Zimberelimab（PD-1單抗，目前由Arcus開(kāi)發(fā)）、Pembrolizumab（PD-1單抗，由默沙東開(kāi)發(fā)）、Atezolizumab（PD-L1單抗，由羅氏開(kāi)發(fā)）、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、IPI-549（PI3K-γ抑制劑）、mFOLFOX化療等。
表3. AB928相關(guān)臨床研究
4、PBF-509由諾華開(kāi)發(fā)，目前進(jìn)入II期臨床的適應癥有NSCLC，與其聯(lián)合使用的藥物主要有PDR001（PD-1單抗，由諾華開(kāi)發(fā)）。
表4. PBF-509相關(guān)臨床研究
5、SHR5126由恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)，在近日獲得CDE批準簽發(fā)的臨床試驗通知書(shū)，擬用于治療實(shí)體瘤患者。
此外在國內，百濟神州也開(kāi)發(fā)了A2aR拮抗劑，其于2019年10月公開(kāi)了相關(guān)專(zhuān)利，國際PCT申請日為2018年4月8日。
結語(yǔ)
從上述臨床研究中不難發(fā)現，對A2aR拮抗劑的應用方式主要是與免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-(L)1單抗、CD73單抗及CD39單抗等聯(lián)用，進(jìn)而增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷?？梢灶A見(jiàn)，恒瑞醫藥SHR5126后期開(kāi)發(fā)也將主要是與卡瑞麗珠單抗（PD-1單抗）及SHR-1316（PD-L1單抗）聯(lián)用，而對基石藥業(yè)來(lái)說(shuō)，CS3005的后期開(kāi)發(fā)也將與CS1001（PD-L1單抗）及CS1003（PD-1單抗）密不可分。
目前，不論是國內還是國外，對A2aR拮抗劑的開(kāi)發(fā)均處在較為初步的階段，巨大的市場(chǎng)空白有待填充，期待藥企在這一領(lǐng)域的開(kāi)拓，為腫瘤患者提供更多希望。
參考來(lái)源
[1] CDE官方網(wǎng)站
[2] ClinicalTrials.gov官方網(wǎng)站
[3] 基石藥業(yè)官方網(wǎng)站
[4] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.
[5] 數據來(lái)源：Oncohema Key
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