制藥行業(yè)是知識與合規并重的行業(yè)，而其中創(chuàng )新藥研發(fā)尤其倚重知識和經(jīng)驗。但是懾于新藥研發(fā)的長(cháng)周期和高投入，很多小型和中型公司都是望而卻步。因此，為了更新自己的產(chǎn)品組合，很多公司開(kāi)始在老藥新用方面開(kāi)展探索。藥理學(xué)家James Black曾說(shuō)過(guò)這樣一句話(huà)：研發(fā)一款新藥最好的方式是從一款老藥開(kāi)始。應該說(shuō)James Black的這句話(huà)是對目前制藥研發(fā)領(lǐng)域的生動(dòng)描述。

       老藥新用有很多介入契機，有的開(kāi)發(fā)新的適應癥，有的開(kāi)發(fā)新的組合或者制劑形式，有的對藥物結構形式進(jìn)行修飾。在2019年大熱的氘代茅臺的故事，也在制藥領(lǐng)域有所體現。

       本文匯總數據和信息，為各位制藥同仁介紹中國氘代藥物目前發(fā)展局面和形勢。

       第一部分：氘代藥物的原理和歷史經(jīng)驗

       根據化學(xué)基本知識，氘原子只比氫原子多了一個(gè)中子，這個(gè)增加的中子對化合物的化學(xué)結構并沒(méi)有大的影響。但是氫在替換為氘之后，其化學(xué)鍵的反應性會(huì )出現變化，因為C-D鍵相比C-H鍵更難斷裂。對于這種性質(zhì)的變化，化學(xué)家或者說(shuō)藥物合稱(chēng)人員很關(guān)注，在一直摸索和研究。這種變化是否可以導致藥物代謝過(guò)程發(fā)生變化，從而減慢藥物的代謝速度，延長(cháng)藥物的半衰期或抑制**代謝產(chǎn)物的生成？這是藥物科學(xué)家持續關(guān)注的內容。

       在19世紀后半葉，美國默沙東曾經(jīng)對抗生素fludalanine進(jìn)行氘代試驗。應該說(shuō)，人類(lèi)歷史上第一個(gè)深入臨床研究階段的氘代藥物就是Fludalanine。但是很遺憾的是，這個(gè)項目卻在臨床二期失敗，失敗的原因是：由于在二期臨床研究中發(fā)現支氣管炎患者的血液中依然能夠檢測到這些**代謝產(chǎn)物，默沙東被迫停止了該項目的研發(fā)。

       雖然如此，但是制藥公司一直沒(méi)有放棄類(lèi)似項目的探索和研究。甚至，有一些藥物研發(fā)公司集中精力開(kāi)發(fā)氘代藥物，例如Concert制藥公司。守得云開(kāi)見(jiàn)月明，在2017年，美國FDA批準了歷史上第一款氘代藥物上市---Teva的Austedo。

       Austedo是氘代版的丁苯那嗪。丁苯那嗪的詳細作用機制目前還需要繼續探索，但一般認為該藥能夠抑制囊泡單胺轉運體2 (VMAT2) ，通過(guò)降低突觸囊泡對于多巴胺，去甲腎上腺素，血清素等單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的攝取和存儲能力，從而治療亨廷頓氏舞蹈病相關(guān)的不自主運動(dòng)。需要說(shuō)明的是，江蘇威凱爾公司也生產(chǎn)丁苯那嗪，這是一種孤兒藥。

       丁苯那嗪一直是亨廷頓氏舞蹈病的主流治療藥物。但該藥物的半衰期卻很短，患者需要每日兩到三次服用該藥物。而且隨著(zhù)血藥濃度的下降患者會(huì )出現戒斷癥狀。在這種局面下，藥物專(zhuān)家需要修飾丁苯那嗪來(lái)延長(cháng)代謝過(guò)程。最后，TEVA公司成功實(shí)施氘代修飾，完成了Austedo的申報和批準工作。

       因為Austedo項目的成功，讓很多專(zhuān)注于氘代藥物的研發(fā)公司信心滿(mǎn)滿(mǎn)。例如，2017年3月，Concert將其公司的CTP-656以1.6億美元現金以及九千萬(wàn)美元里程金的價(jià)格賣(mài)給了Vertex。

       除了上面提到這些項目，還有很多類(lèi)似研發(fā)項目在各個(gè)階段開(kāi)展。下面是藥智網(wǎng)總結的一些開(kāi)發(fā)階段的氘代藥物：

       說(shuō)明：+代表已經(jīng)停止；++代表沒(méi)有研發(fā)；*代表沒(méi)有繼續。

       第二部分：吉貝爾開(kāi)發(fā)的氘代藥物介紹

       2.1-江蘇吉貝爾公司的發(fā)展簡(jiǎn)史和上市進(jìn)程

       根據吉貝爾官網(wǎng)介紹，公司專(zhuān)業(yè)從事化學(xué)藥品制劑、中成藥制劑、原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售。公司有在冊產(chǎn)品115款，具備片劑、硬膠囊劑、滴眼劑、凝膠劑、乳膏劑等多個(gè)劑型產(chǎn)品和原料藥的研發(fā)、生產(chǎn)能力以及中藥前處理及提取能力。通過(guò)多年準備，吉貝爾上市進(jìn)程在2020年春天加速。2020年2月20日，科創(chuàng )板股票上市委員會(huì )發(fā)布，江蘇吉貝爾藥業(yè)科創(chuàng )板發(fā)行上市獲得通過(guò)。擬首發(fā)融資6.9億元，不超過(guò) 4,673.54 萬(wàn)股。

       根據吉貝爾招股書(shū)介紹，公司研發(fā)管線(xiàn)也有很多項目值得關(guān)注。公司在研的創(chuàng )新藥物包括抗抑郁藥沃替西汀衍生物 （JJH201501）、抗腫瘤藥多西他賽衍生物（JJH201601）、抗胃酸藥沃諾拉贊衍生物（JJH201701）、治療膽囊炎膽結石藥物?；切苋パ跄懰嵫苌铮↗JH201801）、 治療干眼癥藥物 Lifitegrast 衍生物、降糖藥桑酮堿膠囊、減肥藥鹽酸氯卡色林衍生物等。

       2.2-吉貝爾公司的氘代藥物研發(fā)情況

       吉貝爾公司在研發(fā)領(lǐng)域的一個(gè)特色就是氘代藥物研發(fā)技術(shù)成熟，目前在氘代研發(fā)技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)出了 JJH201501、JJH201701、JJH201801 等多個(gè)氘代化合物，其中 JJH201501 已獲得臨床批件，現已完成Ⅰ期臨床，正在開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗。

       公司和上海交通大學(xué)顏德岳院士及其團隊對多西他賽進(jìn)行結構改造，通過(guò)分子設計和藥效試驗篩選，篩選出化合物 JJH201601，利用脂質(zhì)體技術(shù)將其開(kāi)發(fā)為脂質(zhì)體制劑。目前的試驗結果顯示，JJH201601 與進(jìn)口多西他賽相比，裸鼠模型藥效顯著(zhù)提高，且毒副作用明顯降低，能夠消除腫瘤，停藥后與對照組比較未發(fā)現腫瘤復發(fā)，該結果已在胰 腺 癌 Panc-1、肺癌 A549 和肝癌 HepG2 模型得以驗證。公司已經(jīng)申請了 JJH201601 化合物及其應用的相關(guān)專(zhuān)利。

       通過(guò)檢索丁香園insight數據庫，發(fā)現江蘇吉貝爾目前還處于上市前申報階段的注冊申請有3項，參見(jiàn)下表：

       另外，通過(guò)檢索丁香園insight數據庫，發(fā)現江蘇吉貝爾公司目前處于臨床階段的兩個(gè)項目情況如下表：

       通過(guò)上面數據和信息，可見(jiàn)正如吉貝爾招股書(shū)所說(shuō)，江蘇吉貝爾公司的研發(fā)實(shí)力和優(yōu)勢主要體現在氘代藥物領(lǐng)域，治療領(lǐng)域則是**治療領(lǐng)域。

       第三部分：中國氘代藥物的綜合情況

       除了江蘇吉貝爾之外，中國市場(chǎng)上面氘代藥物研發(fā)進(jìn)展如何呢？筆者通過(guò)檢索NMPA官網(wǎng)、CDE數據庫和丁香園insight數據庫（關(guān)鍵詞是氘代），匯總信息如下（數據截止到2020年2月22日）：

       分析：可以看出，目前teva公司正在將已經(jīng)在美國上市的氘代丁苯那嗪向中國申報。另外，成都海創(chuàng )藥業(yè)也在開(kāi)展相關(guān)研發(fā)項目。海創(chuàng )藥業(yè)首個(gè)化合物HC-1119是一種新的雄激素受體（AR）拮抗劑，是恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，目前正在開(kāi)展針對mCRPC患者的全球多中心III期臨床試驗，該產(chǎn)品已獲得中國、美國、日本、歐洲等國家和地區的近20項專(zhuān)利授權。

       檢索丁香園數據庫，目前處于臨床階段的氘代藥物情況如下：

       分析：通過(guò)上面表格可以看出，成都海創(chuàng )藥業(yè)的多個(gè)項目都在臨床階段。再加上江蘇吉貝爾公司的項目，目前應該有7項臨床試驗在開(kāi)展。

       結語(yǔ)

       通過(guò)上面的信息和數據，可以看出，隨著(zhù)美國FDA批準第一個(gè)氘代藥物-氘代丁苯那嗪，國內對于此類(lèi)藥物的研發(fā)熱情在持續提高。盡管目前，從申報項目數量和臨床試驗開(kāi)展數量看，氘代藥物研發(fā)還是小眾。但是隨著(zhù)官方審評政策越來(lái)越清晰，研發(fā)技術(shù)越來(lái)越成熟，會(huì )有更多氘代藥物被研發(fā)和推進(jìn)。

       參考文獻

       1- 江蘇吉貝爾公司官網(wǎng)

       2- NMPA官網(wǎng)信息

       3- CDE官網(wǎng)信息

       4- 丁香園insight數據庫

       5- 成都海創(chuàng )公司官網(wǎng)

       6- FDA官網(wǎng)

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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