美國FDA在愚人節發(fā)布了《FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine)》，不僅解釋了雷尼替丁產(chǎn)品中基因**雜質(zhì)的變化特點(diǎn)，而且要求所有雷尼替丁制造商從市場(chǎng)上撤回該產(chǎn)品。盡管這篇重要的藥品安全文件是在愚人節（2020年4月1日）發(fā)布的，但是各國制藥界并不將其視為笑話(huà)，而是重大監管信號。
FDA在上面警示文件中提到雷尼替丁產(chǎn)品中基因**雜質(zhì)變化特點(diǎn)如下：
※-在正常貯存條件下，雷尼替丁中 NDMA 含量也會(huì )增加；
※較高溫度（包括產(chǎn)品在分銷(xiāo)和由消費者處置的過(guò)程中產(chǎn)品可能暴露的溫度）下貯存的樣品 NDMA 顯著(zhù)增加；
※雷尼替丁產(chǎn)品越老，或者自生產(chǎn)出廠(chǎng)以來(lái)的時(shí)間越長(cháng)，NDMA 的含量就越高。
上面提到的這些信息，顯示雷尼替丁產(chǎn)品中基因**雜質(zhì)不是穩定存在的，而是隨著(zhù)流通時(shí)間和外界條件在持續增加，這會(huì )對患者產(chǎn)生不可接受的風(fēng)險，因此說(shuō)，最后被退市也是官方所必須采取的措施之一。
雷尼替丁是臨床常用藥，主要用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征、上消化道出血，緩解胃酸過(guò)多所致的胃痛、胃灼熱感（燒心）、反酸。如果要替換雷尼替丁，估計會(huì )對很多患者產(chǎn)生較大影響。
基因**雜質(zhì)被中國制藥界和中國患者所關(guān)注，不是自雷尼替丁開(kāi)始，而是始于2018年中期的浙江華海纈沙坦事件。筆者根據自己掌握信息，為各位梳理一下國內相關(guān)法規變化和市場(chǎng)變局的可能走向。
第一部分：國內針對基因**雜質(zhì)所采取的合規工作
在2018年中期，浙江華海發(fā)現并主動(dòng)向歐美藥政當局上報了所生產(chǎn)纈沙坦原料藥中基因**雜質(zhì)的情況。此事將ICH M7涉及的基因**雜質(zhì)風(fēng)險推到前臺，被歐美法規當局高度重視。在2018年第四季度，美國FDA和歐盟藥政當局先后檢查浙江華海，并發(fā)出警告信。不僅如此，歐盟EDQM還發(fā)布了針對基因**雜質(zhì)NDMA和NDEA的分析方法，以及過(guò)渡期間的控制限度。隨著(zhù)浙江華海持續努力，終于在2019年第四季度成功通過(guò)歐盟再次檢查，接觸警告，貨物可以繼續出口歐盟市場(chǎng)。在2020年3月，浙江華海順利完成國內的補充申請，纈沙坦原料藥和制劑可以恢復在中國市場(chǎng)的銷(xiāo)售。
下表列出了國內藥監部門(mén)采取的合規工作：
在本次雷尼替丁基因**雜質(zhì)事件發(fā)生后，到目前為止，在中國國家藥監局官網(wǎng)沒(méi)有查詢(xún)到類(lèi)似管控文件。但是在河南省藥監局和甘肅藥監局官網(wǎng)查詢(xún)到類(lèi)似管控文件。甘肅省局發(fā)布了《甘肅省藥品監督管理局關(guān)于通報開(kāi)展雷尼替丁、尼扎替丁中N-亞硝基二胺雜質(zhì)風(fēng)險控制有關(guān)情況的函》，而河南省局發(fā)布《關(guān)于對雷尼替丁、****產(chǎn)品開(kāi)展專(zhuān)項檢查的通知》，先后從市場(chǎng)招標和生產(chǎn)環(huán)節進(jìn)行控制，避免風(fēng)險擴大。
第二部分：國內雷尼替丁產(chǎn)品的市場(chǎng)布局分析
根據NMPA數據庫和丁香園insight數據庫，目前在國內已經(jīng)登記的雷尼替丁原料藥情況如下：
截止到2020年4月初，在國家局cde數據完成原輔包登記的雷尼替丁原料藥企業(yè)共23家，其中大部分屬于國內企業(yè)，進(jìn)口原料藥只有一家。
根據NMPA數據庫和丁香園insight數據庫，到目前為止，國內生產(chǎn)各類(lèi)雷尼替丁的制劑企業(yè)很多，共持有有效批文共577個(gè)。根據數據庫核實(shí)，到目前為止通過(guò)一致性評價(jià)的企業(yè)是石藥集團歐意制藥和山東瑞陽(yáng)制藥。
掃描下方二維碼發(fā)送“雷尼替丁”，可下載國內生產(chǎn)雷尼替丁相關(guān)制劑企業(yè)名單。
第三部分：國內藥政部門(mén)可能采取的合規措施預測
雖然美國FDA要求雷尼替丁生產(chǎn)企業(yè)采取措施逐步退市，但是考慮到此產(chǎn)品是臨床常用藥，估計國內藥政部門(mén)不會(huì )立即跟進(jìn)。根據筆者的工作經(jīng)驗，預測中國國家藥監局會(huì )采取如下合規工作：
※對類(lèi)似產(chǎn)品啟動(dòng)專(zhuān)項檢查，提高生產(chǎn)和銷(xiāo)售環(huán)節合規水平。
※組織專(zhuān)家擬定雜質(zhì)安全限度，要求所有生產(chǎn)雷尼替丁企業(yè)符合過(guò)渡期安全限度。不符合限度的產(chǎn)品不得銷(xiāo)售。
※同時(shí)，要求生產(chǎn)企業(yè)盡快提出變更，如果可以通過(guò)工藝變更回避基因**雜質(zhì)的影響，完成變更后，可以繼續銷(xiāo)售。
不過(guò)無(wú)論如何，隨著(zhù)歐盟和FDA對雷尼替丁對類(lèi)似產(chǎn)品的持續監管，中國藥監局不會(huì )一直保持放任的態(tài)度；而隨之帶來(lái)的市場(chǎng)變局，估計會(huì )給所有涉及企業(yè)帶來(lái)壓力。
說(shuō)明：本文不構成價(jià)值判斷和投資建議。
參考文獻
1- FDA官網(wǎng)信息
2- FDA《FDA Updates and Press Announcements on NDMA in Zantac (ranitidine)》
3- EDQM官網(wǎng)信息
4- NMPA官網(wǎng)信息
5- 河南省藥監局官網(wǎng)信息
6- 甘肅省藥監局官網(wǎng)信息
7- 丁香園insight數據庫
作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。
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