隨著(zhù)全球范圍內新冠肺炎（COVID-19）疫情的持續發(fā)酵，確診患者及死亡人數不斷增高。截止4月9日，全球210個(gè)國家累計確診超過(guò)148萬(wàn)例患者，死亡約8.8萬(wàn)例。其中，疫情最為嚴重的國家美國確診約43萬(wàn)例，這一龐大的數量為美國醫療機構帶來(lái)了巨大的壓力，同時(shí)龐大的患者數量也為相關(guān)醫務(wù)工作者帶來(lái)了更高的感染風(fēng)險。
在這一背景下，美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院開(kāi)展了規模達5.5萬(wàn)人的預防COVID-19臨床試驗（CROWN CORONATION trial，NCT04333732） [1] 。這一研究旨在使用氯喹/羥氯喹保護處于感染風(fēng)險中的醫務(wù)工作者，防止整個(gè)醫療體系的崩潰。
CROWNCORONATION 研究
圖1 CROWN CORONATION 研究設計
根據ClinicalTrials.gov登記的信息，該研究是一項國際多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。該研究主要納入年滿(mǎn)18歲（含18歲），在各級醫療機構工作可能接觸SARS-CoV-2感染患者的高暴露風(fēng)險的醫務(wù)工作者，共計劃納入5.5萬(wàn)人。
該研究申辦方為美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院，登記的研究聯(lián)系地址有美國華盛頓大學(xué)醫學(xué)院、澳大利亞墨爾本醫學(xué)院、加拿大人口衛生研究所與多倫多大學(xué)、愛(ài)爾蘭圣詹姆斯醫院、南非威特沃特斯蘭德大學(xué)、英國倫敦大學(xué)學(xué)院。
被納入該研究的醫務(wù)工作者將被隨機分入低劑量組（300mg氯喹基質(zhì)，每周一次），中等劑量組（300 mg氯喹基質(zhì)，每周二次），高劑量組（150 mg氯喹基質(zhì)，每天一次）和安慰劑組。所有劑量組中，在開(kāi)始前需連續4天服用300 mg氯喹共1200 mg（安慰劑組服用安慰劑），才正式進(jìn)入相應治療組。
考慮到在某些瘧疾不流行的國家中氯喹不易獲得，該研究還規定可以使用羥氯喹代替氯喹使用，具體使用氯喹還是羥氯喹由參研醫院自行決定。關(guān)于氯喹與羥氯喹的換算劑量，ClinicalTrials.gov登記信息中如此描述“Based on invitro studies and reviews of drug toxicity , we consider 150 mg of hydroxychloroquinebase to be equivalent to 150 mg of chloroquine base in terms of efficacy”。也就是說(shuō)，該研究認為在治療新冠肺炎中，氯喹用量與羥氯喹用量是一致的。
一、為什么選擇氯喹/羥氯喹？
那么，為什么會(huì )選用氯喹和羥氯喹而不是其他藥物開(kāi)展如此大規模的預防性研究呢？綜合分析，有以下幾個(gè)原因。
1、氯喹和羥氯喹的有效性已得到初步的證實(shí)
在我國抗擊新冠肺炎疫情期間，氯喹和羥氯喹針對新冠肺炎的有效性已經(jīng)得到了我國科研人員的肯定。其中，氯喹已被納入我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案》；而羥氯喹也位列“上海方案”中治療性藥物列首位。此外，法國科學(xué)家Didier Raoulta團隊發(fā)表的論文 [2] 也顯示硫酸羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素，在新冠救治中有顯著(zhù)療效。
盡管目前對于氯喹和羥氯喹的有效性尚存在很大爭議，但在近日，美國已授予氯喹和羥氯喹EUA [3] 。（注：EUA，即Emergency?Use?Authorization，指美國FDA在實(shí)際的或潛在的緊急狀態(tài)下對未獲批準的醫藥產(chǎn)品及已獲批準醫藥產(chǎn)品的未獲批準用途的授權。）
![氯喹和羥氯喹被FDA授予EUA [3]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2020_04/Mimg_2004131112828279.png)
圖2 氯喹和羥氯喹被FDA授予EUA [3]
2、氯喹和羥氯喹作為已上市藥物，其安全性有保證
氯喹和羥氯喹作為上市多年的藥物，人們對于其安全性已有了充分的認識，羥氯喹更是可以被紅斑狼瘡患者等長(cháng)期服用，只要遵循醫囑及說(shuō)明書(shū)使用就不會(huì )有太大的問(wèn)題。
3、氯喹和羥氯喹價(jià)格便宜，供應量充足
在全球疫情如此嚴重的情況下，受感染的人數遠遠超出正常醫療系統所能承擔的范圍。在這一背景下，藥物的供應量是首要問(wèn)題，而氯喹和羥氯喹生產(chǎn)工藝相對簡(jiǎn)單，在短期內可以大量供應；其次，藥物的價(jià)格也是重要問(wèn)題，像其他抗病毒 藥物、或托珠單抗等價(jià)格不菲，患者個(gè)人或者醫保系統難以滿(mǎn)足如此巨大的資金需求，而氯喹和羥氯喹價(jià)格低廉，正是大規模使用的不二之選。
![氯喹與羥氯喹價(jià)格 [4]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2020_04/Mimg_2004131112428416.jpg)
圖3 氯喹與羥氯喹價(jià)格 [4]
二、其他預防COVID-19臨床試驗
其實(shí)，在3月份的時(shí)候英國牛津大學(xué)就已開(kāi)展了規模達1萬(wàn)人的預防COVID-19臨床試驗，使用的藥物為氯喹。然而，在最近一次的方案更新中該研究將納入的人數直接擴大到了4萬(wàn)人，并將羥氯喹也納入到了使用藥物中（新版方案中，在亞洲受試者使用氯喹，在歐洲受試者使用羥氯喹）。在此之后，又有其他國家針對COVID-19開(kāi)展了預防性的臨床試驗。
據統計截止目前，在全球范圍內共有18項預防COVID-19臨床試驗開(kāi)展 [1] ，總共納入人數接近12萬(wàn)，涉及到的預防用藥有氯喹、羥氯喹、干擾素α-1b、胸腺肽α、免疫血漿、vitACD-Zinc、卡介苗、洛匹那韋/利托那韋等。其中大多數試驗所用藥物為氯喹、羥氯喹，所針對的受試者群體也多為醫務(wù)工作者。
表1 在研預防COVID-19臨床試驗
三、結語(yǔ)
在全球新冠肺炎疫情如此嚴峻的今天，一線(xiàn)的醫務(wù)工作者是我們的最后一道防線(xiàn)。但是，由于防護物資的緊缺，很多國家和地區的醫務(wù)工作者的防護沒(méi)有得到完全的保障，暴露風(fēng)險較高，因此這些大規模開(kāi)展的預防COVID-19臨床試驗極有必要。
參考來(lái)源
[1] ClinicalTrials.gov
[2] Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial
[3] Emergency Use Authorization：https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-legal-regulatory-and-policy-framework/emergency-use-authorization
[4] 京東大藥房
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