隨著(zhù)中國加入ICH組織和2019年修訂《藥品管理法》，中國藥品法規正在全面梳理和重新構建的歷史階段。在新的藥品法規體系中，將以藥品審評為核心，而現場(chǎng)核查、標準核準、藥品樣品檢測將作為輔助支持各種來(lái)布置。作為核心的藥品審評工作，將堅持"安全、有效和質(zhì)量可控"的原則；而在這些原則中，藥品臨床療效的評價(jià)，以及臨床試驗的規范管理則更是重中之重。

       國家局通過(guò)在2015年發(fā)動(dòng)臨床試驗集中核查（業(yè)界稱(chēng)為7.22事件），對于臨床試驗中不規范的行為進(jìn)行了大幅度糾正，進(jìn)而提高了臨床試驗質(zhì)量與合規水平。而在前幾天發(fā)布的2020版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規范》將臨床試驗管理提高到歷史新高度。在法規日趨完善和嚴密的情況下，2020年初發(fā)生的新冠肺炎疫情對于臨床試驗的沖擊卻是巨大的；如何將這些對于臨床試驗的不利影響通過(guò)合規、合理、合適手段處理完畢，是近期所有涉及正在進(jìn)行臨床試驗各利益方非常關(guān)心的問(wèn)題。

       第一部分.2020版GCP對申辦者質(zhì)量管理體系要求

       1.1.GCP對于申報者的合規要求

       在臨床試驗實(shí)施過(guò)程中，申報者應該是獲利最多的一方。因此法規要求申

       辦者承擔更多合規任務(wù)也是合理的。在2020版GCP中，就明確要求申辦者應當建立臨床試驗的質(zhì)量管理體系。具體技術(shù)要求如下：

       ※申辦者的臨床試驗的質(zhì)量管理體系應當涵蓋臨床試驗的全過(guò)程，包括臨床試驗的設計、實(shí)施、記錄、評估、結果報告和文件歸檔。質(zhì)量管理包括有效的試驗方案設計、收集數據的方法及流程、對于臨床試驗中做出決策所必須的信息采集。

       ※臨床試驗質(zhì)量保證和質(zhì)量控制的方法應當與臨床試驗內在的風(fēng)險和所采集信息的重要性相符。申辦者應當保證臨床試驗各個(gè)環(huán)節的可操作性，試驗流程和數據采集避免過(guò)于復雜。試驗方案、病例報告表及其他相關(guān)文件應當清晰、簡(jiǎn)潔和前后一致。

       ※申辦者應當履行管理職責。根據臨床試驗需要可建立臨床試驗的研究和管理團隊，以指導、監督臨床試驗實(shí)施。研究和管理團隊內部的工作應當及時(shí)溝通。在藥品監督管理部門(mén)檢查時(shí)，研究和管理團隊均應當派員參加。

       ※申辦者應該基于風(fēng)險進(jìn)行質(zhì)量管理。應當識別影響到臨床試驗關(guān)鍵環(huán)節和數據的風(fēng)險。該風(fēng)險應當從兩個(gè)層面考慮：系統層面，如設施設備、標準操作規程、計算機化系統、人員、供應商；臨床試驗層面，如試驗藥物、試驗設計、數據收集和記錄、知情同意過(guò)程。

       ※申辦者在實(shí)施風(fēng)險管理時(shí)（QRM），應該針對可能發(fā)生的偏差進(jìn)行評估和管控。減少風(fēng)險的控制措施應當體現在試驗方案的設計和實(shí)施、監查計劃、各方職責明確的合同、標準操作規程的依從性，以及各類(lèi)培訓。

       1.2.法規對于研究者的合規要求

       在臨床試驗實(shí)施過(guò)程中，雖然研究者不是最大獲利者，但是臨床試驗很多具體操作工作都是研究者實(shí)施和承擔的，因此需要研究者也承擔部分合規任務(wù)。

       ※研究者在臨床試驗期間確保所有參加臨床試驗的人員充分了解試驗方案及試驗用藥品，明確各自在試驗中的分工和職責，確保臨床試驗數據的真實(shí)、完整和準確。

       ※研究者監管所有研究人員執行試驗方案，并采取措施實(shí)施臨床試驗的質(zhì)量管理。

       ※臨床試驗機構應當設立相應的內部管理部門(mén)，承擔臨床試驗的管理工作。

       第二部分.新冠疫情對于臨床試驗產(chǎn)生的沖擊分析

       新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生后，到目前持續將近4個(gè)月時(shí)間，對于中國藥企正在進(jìn)行的各類(lèi)臨床試驗產(chǎn)生了巨大影響，表現在如下方面：

       ※受試者出于安全考慮，主動(dòng)脫離臨床試驗，形成脫落案例。

       ※官方處于防疫要求，要求部分臨床試驗暫停。

       ※由于很多醫護人員的主要精力用于抗疫，因此造成部分臨床試驗暫停。

       ※由于疫情而造成的各類(lèi)臨床試驗用藥品和檢測試劑供應不足，導致臨床試驗暫停。

       ※由于疫情影響，導致部分臨床試驗樣本檢測延遲，甚至失去檢測意義。

       ※由于疫情影響，導致很多臨床試驗方案需要大幅度修改。

       ※由于疫情影響，已經(jīng)安排的內部監查和稽查任務(wù)被延遲。

       ※由于疫情影響，很多官方檢查任務(wù)被延遲，需要重新安排檢查日程。

       可以說(shuō)，上面這些由于新冠疫情造成的沖擊，對于所有未完成的臨床試驗都產(chǎn)生了巨大影響。對于部分雖然沒(méi)有開(kāi)展，但是出于啟動(dòng)招募階段的臨床試驗，也產(chǎn)生了延遲影響。

       第三部分.國家局和CDE最新政策要點(diǎn)解析

       針對上述新冠疫情造成的客觀(guān)不利影響，制藥企業(yè)、CRO和臨床機構等各方，都迫切需要官方給與明確指導和具體技術(shù)建議。對此，官方陸續采取了如下措施：

       3.1.國家藥監局發(fā)布《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場(chǎng)主體登記注冊工作的通知》，提到：要求各地市場(chǎng)監管部門(mén)充分運用市場(chǎng)主體登記注冊全程電子化手段，確保疫情防控期間市場(chǎng)主體登記注冊工作平穩有序開(kāi)展。根據這份文件，所有藥監系統施政官方，應該結合疫情特點(diǎn)，以積極服務(wù)態(tài)度，盡量采用電子化手段來(lái)完成例行的監督和管理工作。

       3.2.《天津市藥品監督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應急防控期間藥物臨床試驗管理工作的通知》，其中提到多方面的具體要求：一、進(jìn)一步提高疫情防控工作的政治意識。二、開(kāi)展藥物臨床試驗評估，降低疫情防控風(fēng)險。三、保證受試者合法權益。四、加強嚴重不良事件的處置。五、積極開(kāi)展疫情相關(guān)的藥物臨床試驗。

       3.3.2020年4月30日，CDE發(fā)布《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。這份文件雖然看似過(guò)渡期文件，而對于臨床試驗中存在的各類(lèi)偏差和變更都具有指導意義。

       ※基本原則

       根據CDE這份指導原則，再次明確臨床試驗的基本原則是：（一）受試

       者保護原則。（二）藥物警戒與風(fēng)險管理要規范。

       ※治療新冠肺炎藥物的臨床試驗管理要求

       這份指導提到如下需要遵循的要求：（一）強化藥物臨床試驗信息及時(shí)報告和風(fēng)險評估。（二）臨床試驗方案的變化，要合理調整和安排。（三）臨床試驗地點(diǎn)的管理要謹慎并合規。（四）臨床試驗監察和稽查的特殊考慮，要全面和細致。

       ※重新評估臨床試驗的啟動(dòng)和進(jìn)行

       針對部分受到新冠疫情較大的臨床試驗，官方建議重新啟動(dòng)和進(jìn)行。并考慮如下技術(shù)要點(diǎn)：1、啟動(dòng)新臨床試驗和招募新受試者；2、關(guān)閉試驗機構和啟動(dòng)新試驗機構；3、暫?；蚪K止治療。

       ※改進(jìn)臨床試驗安全管理的可能措施

       如果申辦者對于已經(jīng)啟動(dòng)的臨床試驗，經(jīng)過(guò)充分評估認為還有繼續進(jìn)行的價(jià)值，需要考慮如下技術(shù)要點(diǎn)：1、加強對受試者的關(guān)注；2、受試者的訪(fǎng)視；3、試驗藥品的發(fā)放；4、知情同意的變更。

       ※臨床試驗相關(guān)各方溝通交流

       CDE在指導原則中還提到，為了共同應對新冠疫情對于臨床試驗的影響，建議申辦者在實(shí)施相關(guān)工作之前，積極和cde溝通。建議如下：1、申請人與監管機構溝通；2、申請人與研究機構和受試者溝通。

       第四部分.企業(yè)應對策略分析

       針對上面匯總的信息和法規建議，筆者建議制藥企業(yè)（申辦者）在評估和處置受到新冠疫情影響的臨床試驗時(shí)，考慮如下應對策略：

       ※組織專(zhuān)業(yè)技術(shù)團隊，全面評估一個(gè)項目受影響情況；要考慮臨床試驗機構后續工作能力、受試者脫落情況和后續參加意愿、樣品檢測情況和數據完整性情況、目前數據保存情況、CT藥品供應情況等。

       ※在上面提到的全面、充分評估基礎上，對于臨床試驗做出重新啟動(dòng)或者繼續進(jìn)行的決策結論。

       ※不管得到那種結論，都需要考慮是否需要重新通過(guò)倫理委員會(huì )審核問(wèn)題。如果需要，要盡快整理資料重新提交。

       ※涉及臨床試驗方案變更，要和倫理委員會(huì )，以及CDE及時(shí)溝通。并且根據官方要求及時(shí)提交備案或者補充申請。

       ※評估受試者情況，如果需要重新招募，需要盡快啟動(dòng)招募工作。因為受到疫情影響，估計受試者資源會(huì )持續緊張。在招募新的受試者時(shí)，需要考慮2020版GCP的新要求。

       ※對于已經(jīng)產(chǎn)品的生化樣品檢測問(wèn)題，評估是否還可以繼續使用。如果不能使用，要制定新的取樣計劃和檢測計劃。

       ※對于目前處于臨床試驗機構的臨床試驗藥品，要評估是否還可以繼續使用。如果不能滿(mǎn)足新試驗需要，或者不能繼續使用，需要盡快安排生產(chǎn)。

       ※對于所有已經(jīng)產(chǎn)生的數據，不管是電子數據還是紙質(zhì)數據，要評估是否可以繼續使用。不能繼續使用的，要封存，而不是簡(jiǎn)單銷(xiāo)毀。因為后續藥監部門(mén)可能會(huì )檢查這些數據。

       總之，希望藥品企業(yè)應該積極學(xué)習新的GCP以及其他法規，擬定針對受到新冠疫情影響的臨床試驗的應對方案，并積極和CDE、CRO、研究者和臨床試驗機構溝通，協(xié)調處理這些問(wèn)題，以推動(dòng)項目健康、順利前行。

       說(shuō)明：本文不構成價(jià)值判斷和投資建議。

       參考文獻

       1-2020版GCP

       2-NMPA官網(wǎng)信息

       3-天津《天津市藥品監督管理局關(guān)于做好新型冠狀病毒感染的肺炎應急防控期間藥物臨床試驗管理工作的通知》

       4-《關(guān)于新型冠狀病毒感染肺炎疫情防控期間做好市場(chǎng)主體登記注冊工作的通知》

       5-cde《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則（征求意見(jiàn)稿）》

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。

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