近日，和黃醫藥宣布國家藥品監督管理局已經(jīng)受理沃利替尼（savolitinib）治療間充質(zhì)上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請。
沃利替尼是和黃醫藥自主研發(fā)的一款高選擇性c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，2011年和黃醫藥與阿斯利康就該藥達成合作協(xié)議。據協(xié)議，和黃醫藥負責沃利替尼在內地的開(kāi)發(fā)，阿斯利康負責沃利替尼在全球其他國家和地區的開(kāi)發(fā)。
此次沃利替尼的新藥上市申請正是基于其上述開(kāi)放表現的II注冊研究數據，其中該研究首50名患者的中期數據已于2019年9月舉行的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（CSCO）年會(huì )上發(fā)表。
值得一提的是，這是沃利替尼在國內遞交的第一個(gè)新藥上市申請，這很有可能使其成為國內首個(gè)獲批的c-MET抑制劑。此外，沃利替尼還被開(kāi)發(fā)用于治療腎癌、胃癌、前列腺癌、結直腸癌等癌種。
關(guān)于c-MET
c-MET即間質(zhì)表皮轉化因子，是由MET基因編碼出來(lái)的蛋白，屬于受體酪氨酸激酶（RTKs）家族成員，也叫肝細胞生長(cháng)因子受體（HGFR）。研究顯示：c-Met信號傳導在多種癌癥中調控失常，而其信號通路被異常激活也存在多種機制如c-MET突變、擴增、過(guò)表達和HGF過(guò)表達。
而MET信號通路在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用的途徑有：1）激活關(guān)鍵的致癌途徑（RAS、PI3K、STAT3、β-catenin）；2）促進(jìn)腫瘤血管生成（從已存在的血管中萌發(fā)新血管，為腫瘤提供營(yíng)養）；3）由于金屬蛋白酶的產(chǎn)生而使細胞解離，通常會(huì )導致轉移。
值得一提的是，由于MET信號通路在NSCLC的發(fā)生、發(fā)展以及EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的耐藥性方面發(fā)揮重要作用，MET已成為繼EGFR、ALK之后NSCLC的又一重要分子治療靶點(diǎn)。
肺癌是全世界最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，全球每年新發(fā)200萬(wàn)例左右，其中NSCLC大約占80%，而包括MET 外顯子14跳躍改變、MET擴增以及MET蛋白過(guò)度表達在內的MET信號通路改變發(fā)生在3％-5％的NSCLC病例中。
對于接受第一代EGFR抑制劑治療后出現耐藥的NSCLC患者，大約50%的患者因發(fā)生T790M突變，另外還有10%的患者屬于MET+/T790M-,而對于使用第三代EGFR抑制劑后出現耐藥的患者，大約有30%的患者屬于MET+。c-MET抑制劑的出現將為這類(lèi)MET+患者提供新的選擇。
三款c-MET抑制劑亮相2020ASCO
然而，2020年之前全球并沒(méi)有單獨靶點(diǎn)的c-MET抑制劑上市，但有兩款多激酶包含c-MET靶點(diǎn)的抑制劑獲批，即克唑替尼（靶向ALK、ROS1、MET），和卡博替尼（抑制VEGFR2、RET、MET、Kit等至少9個(gè)靶點(diǎn)）。
截止目前，全球已經(jīng)批準兩款c-MET抑制劑，即德國默克的Tepotinib（商品名為T(mén)epmetko）和諾華的capmatinib（商品名為T(mén)abrecta），其中Tepotinib于今年3月在日本被批準用于治療不可切除、MET外顯子14（MET ex14）跳躍突變的晚期或復發(fā)性NSCLC患者，而capmatinib于今年5月被FDA批準用于治療局部晚期或轉移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC成人患者。
令人振奮的是，上述三款c-MET抑制劑的相關(guān)研究同時(shí)入選了近期剛剛召開(kāi)過(guò)的2020ASCO大會(huì )。其中沃利替尼治療MET 14外顯子跳躍突變PSC（即肺肉瘤樣癌，NSCLC的一個(gè)亞型，對放化療不敏感，手術(shù)仍是其目前最有效的治療手段）或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究最新結果顯示：61例可有效評估療效的患者使用沃利替尼的ORR為49.2%，DCR為93.4%，DoR為9.6個(gè)月。而41例可有效評估療效的MET 14外顯子跳躍突變NSCLC使用沃利替尼的ORR為48.8%，DCR為95.1%，PFS為9.7個(gè)月（見(jiàn)摘要號9519）
Capmatinib治療MET 14外顯子跳躍突變或MET高水平擴增NSCLC患者的多中心、非隨機、開(kāi)放標簽、多隊列的Ⅱ期臨床試驗GEOMETRY mono-1數據顯示：對于MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者，Capmatinib二線(xiàn)治療的ORR為48.4%，DCR達到90.3%，中位DoR為6.93個(gè)月，中位PFS為8.11個(gè)月（見(jiàn)摘要號9520）。
而Tepotinib用于未經(jīng)MET靶向治療、MET 14外顯子跳躍突變ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者療效和安全性的單臂、Ⅱ期臨床試驗VISION數據顯示：對于初治型（43例）和經(jīng)治型（56例）99例經(jīng)組織活檢或液體活檢MET 14外顯子跳躍突變陽(yáng)性的患者，Tepotinib的整體ORR為46.5%，DoR達到11.1個(gè)月，DCR為65.7%，中位PFS為8.5個(gè)月（見(jiàn)摘要號9556）。
因未進(jìn)行頭對頭研究，無(wú)法判斷對于MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者，哪款c-MET抑制劑療效更好，但從現有療效數據上看沃利替尼似乎更勝一籌。
國內c-MET抑制劑研發(fā)現狀
近年來(lái)，隨著(zhù)我國新藥研發(fā)能力的提高，目前國內多家企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始布局c-MET抑制劑市場(chǎng)，如海和生物的谷美替尼、浦潤奧生物的伯瑞替尼、貝達藥業(yè)引進(jìn)的EGFR/c-MET雙抗MCLA-129、江蘇豪森的HS-10241、恒瑞醫藥的c-MET ADC即SHR-A1403以及復宏漢霖的c-MET單抗HLX55等。
其中谷美替尼是中國科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合上海綠谷制藥有限公司向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請的1類(lèi)化學(xué)藥，目前處于治療非小細胞肺癌的II期臨床研究階段。
伯瑞替尼最初由Crown Bioscience研發(fā)，后由其剝離出的公司CBT pharmaceuticals與北京浦潤奧生物科技（恒康集團子公司）合作研發(fā)（其中北京浦潤奧生物科技負責在中國的開(kāi)發(fā)，CBT負責除中國外的其他地區的開(kāi)發(fā)），擬被開(kāi)發(fā)用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎細胞癌（RCC）和肝細胞瘤（HCC）。
HS-10241由江蘇豪森研發(fā)，目前處于I期臨床階段，用于治療晚期實(shí)體瘤（肝癌、肺癌和胃癌）。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
