尿路上皮癌（UC）起源于移行上皮，絕大多數來(lái)源于膀胱（約90%），對于初治轉移性尿路上皮癌，以鉑類(lèi)為基礎的化療是標準治療方案，但總生存較短（大約9-15個(gè)月），5年總生存率僅為約5%。對于一線(xiàn)鉑類(lèi)化療失敗的患者，預后非常差，中位生存大約為5-7個(gè)月，且沒(méi)有延長(cháng)總生存的治療方案；因此急需新治療方案以滿(mǎn)足巨大的治療需求。
近年來(lái)以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域取得了巨大成功，尤其在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、頭頸部磷癌等；具有免疫源性的尿路上皮癌也成為免疫治療大力探索的癌種。
近期多項免疫治療的III期臨床研究也迎來(lái)了新數據，結果到底如何呢，我們一探究竟。
近期幾個(gè)失敗的UC免疫研究
?IMvigor130研究
IMvigor130是一項多中心，部分盲法，隨機化的III期研究，旨在評估阿替利珠單抗（Tecentriq）+化療或單獨化療治療未接受過(guò)全身治療的轉移性UC患者的療效和安全性。共招募1213例患者，隨機接受以下療法：A組：Tecentriq+鉑類(lèi)化療（吉西他濱與順鉑或卡鉑），B組：Tecentriq單藥，C組：鉑類(lèi)化療（吉西他濱與順鉑或卡鉑）+安慰劑（對照組）。主要終點(diǎn)是OS和PFS，由研究者使用RECIST v1.1的響應評估標準評估。
研究結果顯示，A組與C組的中位PFS分別為8.2月與6.3月，達到統計學(xué)顯著(zhù)差異，兩組的OS分別為13.4月和16.0月，尚未達到統計學(xué)設定的顯著(zhù)差異。兩組的客觀(guān)緩解率（ORR）和療效持續時(shí)間數據也非常相近：客觀(guān)有效率分別為47%和44%；療效持續時(shí)間分別為8.5月和7.6月。另外，B組與C組相比，期中分析提示未改善OS。
?KEYNOTE-361研究
KEYNOTE-361是一項涉及1010例患者的隨機、開(kāi)放標簽的III期臨床試驗，旨在評估帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗+化療較標準化療用于一線(xiàn)治療晚期UC患者的療效和安全性?；颊弑浑S機分為三組：1）帕博利珠單抗單藥；2帕博利珠單抗聯(lián)合化療；3）單獨化療?；煼桨覆捎眉魉麨I+順鉑、卡鉑。研究主要終點(diǎn)為OS和PFS，次要終點(diǎn)包括應答持續時(shí)間、疾病控制率、總應答率和安全性。
研究最終分析顯示，與單獨化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療患者雖然OS和PFS兩項指標都有改善，但未達到預先指定的組間統計差異。
?Danube研究
Danube是一項隨機、開(kāi)放標簽、多中心、全球性的III期試驗，作為一線(xiàn)療法在不可切除性、IV期UC患者中開(kāi)展，評估了度伐利尤單抗單藥療法（Imfinzi）、Imfinzi聯(lián)合抗CTLA-4療法tremelimumab的療效和安全性。
根據公布的新數據，與標準護理化療相比，1）在腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞表達高水平（≥25%）PD-L1的患者中，Imfinzi單藥療法未能改善患者總生存期（OS）；2）無(wú)論PD-L1表達水平如何，Imfinzi + tremelimumab聯(lián)合療法也未能改善患者OS。因此，該研究未能達到主要終點(diǎn)。
JAVELIN Bladder 100研究取得成功
Avelumab是由輝瑞和默克共同研發(fā)的PD-L1單抗。JAVELIN Bladder 100研究是一線(xiàn)多中心、隨機Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Avelumab聯(lián)合最佳支持治療（BSC）在局部晚期或轉移性UC患者一線(xiàn)維持治療中的療效和安全性。
研究納入700例初治的不可手術(shù)的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，接受鉑類(lèi)為基礎的誘導化療后未出現疾病進(jìn)展，按1∶1隨機分配接受Avelumab聯(lián)合最佳支持治療或單獨的最佳支持治療。研究的主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括PFS、ORR和安全性。
數據截止時(shí)，Avelumab聯(lián)合組（n=350）和單獨最佳支持治療組（n=350）的中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為19.6和19.2個(gè)月。納入研究的700例患者中，358例（51%）PD-L1表達陽(yáng)性。
相比單獨最佳支持治療，Avelumab聯(lián)合最佳支持治療顯著(zhù)改善患者的OS，降低31%的死亡風(fēng)險(HR=0.69，95%CI: 0.56～0.86，單側P=0.0005)，兩組的中位OS分別為21.4個(gè)月和14.3個(gè)月。
在PD-L1表達陽(yáng)性的患者中，Avelumab聯(lián)合最佳支持治療同樣顯著(zhù)改善了OS（HR=0.56，95%CI: 0.40～0.79,單側P=0.0003），Avelumab聯(lián)合最佳支持治療組中位OS未達到，而單獨最佳支持治療組中位OS為17.1個(gè)月。此外，在所有預先設定的亞組中，均觀(guān)察到OS的改善。
不論是總體人群（HR=0.62，95%CI: 0.52～0.75）還是PD-L1表達陽(yáng)性人群（HR=0.56，95%CI: 0.43～0.73），Avelumab聯(lián)合最佳支持治療均帶來(lái)了PFS（BIRC評估）的改善。
在經(jīng)歷了幾次免疫研究的失敗之后，JAVELIN Bladder 100研究的成功讓晚期尿路上皮癌患者看到了希望。
JAVELIN Bladder 100研究標志著(zhù)III期試驗中首次有一種免疫療法在一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性UC方面顯示出OS數據優(yōu)于標準護理，并取得了總生存期的顯著(zhù)改善，這是一線(xiàn)治療領(lǐng)域的重大突破。Avelumab有望重塑晚期尿路上皮癌一線(xiàn)維持治療格局。
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4.https://www.businesswire.com/news/home/20200609005739/en/Merck-Update-Phase-3-KEYNOTE-361-Trial-Evaluating.
5. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-danube-trial-for-imfinzi-and-tremelimumab-in-unresectable-stage-iv-bladder-cancer-06032020.html.
6.Powles T,Park SH,Voog E,et al.Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase Ⅲ interim analysis[EB/OL].J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr LBA1).
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