現代研究證明，聚乙二醇（PEG）是一種惰性、非致癌性聚合物，是目前修飾生物活性分子和納米粒子表面的首選聚合物之一。聚乙二醇修飾又被稱(chēng)做分子的PEG化(PEGylation)，可以增強疏水性藥物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、核酸的溶解性、提高其穩定性和延長(cháng)半衰期。很多化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)、多肽等在產(chǎn)生功效的同時(shí)，存在自身缺陷，而PEG修飾恰好可以彌補這些問(wèn)題，包括：增加修飾物水溶性、降低修飾物免疫原性、改善修飾物藥代動(dòng)力和藥效性質(zhì)，提高修飾物臨床應用范圍等。
圖一 PEG修飾藥物Movantik及其工藝路線(xiàn)
Movantik是化學(xué)藥物PEG衍生的代表，該藥物由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，2014年獲得FDA批準上市，用于阿 片類(lèi)藥物引起的慢性非癌癥疼痛患者便秘的治療。在化學(xué)結構上，Movantik是納洛酮（Naloxone）的一種七甘醇衍生物，通過(guò)生物不可降解的醚鍵進(jìn)行耦聯(lián)得到。納洛酮PEG修飾得到Movantik的工藝路線(xiàn)如圖一所示，該工藝路線(xiàn)以納洛酮和2-甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)為起始原料，在堿性條件下實(shí)現酚羥基的MEM基保護。然后在硼氫化鈉條件下實(shí)現羰基的不對稱(chēng)還原得到中間體2；中間體2與Br代的聚乙二醇3經(jīng)williamson醚化反應得到前體化合物4；最后在TFA條件下脫去MEM保護基即可得到目標產(chǎn)物Movantik。
Esperoct則是大分子藥物PEG衍生的代表，該藥物由諾和諾德公司開(kāi)發(fā)，2019年獲得FDA批準上市，用于成人和兒童A型血友病患者的預防性治療和急性治療。Esperoct是長(cháng)效重組凝血因子VIII（FVIII）的PEG衍生物，顯著(zhù)延長(cháng)了Esperoct的半衰期，且具有優(yōu)秀的安全性和耐受性。一般地，A型血友病患者每周需要接受3次凝血因子輸液治療；而Esperoct只需要4天接受一次輸液，可使患者的年出血率降低96%。
圖二 FDA批準的PEG修飾藥物
隨著(zhù)研究的不斷深入，PEG修飾藥物的開(kāi)發(fā)技術(shù)不斷提升，諸多PEG修飾藥物相繼獲得了FDA等藥監部門(mén)批準上市。圖二所示是FDA批準的代表性PEG修飾藥物，由圖可以看出，包括輝瑞、羅氏、默克、安進(jìn)等醫藥巨頭在內的諸多醫藥企業(yè)均加入了PEG修飾藥物開(kāi)發(fā)隊伍；所開(kāi)發(fā)的藥物的適應癥包括癌癥、乙肝、丙肝、貧血、血友病、痛風(fēng)等，應用范圍非常廣泛。
概括的來(lái)說(shuō)，PEG修飾主要有三大優(yōu)勢：
A．改善藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)：研究顯示，一般經(jīng)過(guò)PEG修飾后，體內的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)會(huì )發(fā)生顯著(zhù)改變，包括：血漿半衰期延長(cháng)，體內藥物釋放提高，腎清除率降低等；
B．增強穩定性：蛋白質(zhì)、多肽類(lèi)PEG化后，在其表面會(huì )形成較厚的水化膜，阻止凝集、沉淀現象的產(chǎn)生。PEG與脂質(zhì)衍生物之間的連接建(?；?、醚基、二硫鍵等)修飾也可增加脂質(zhì)體的穩定性。此外，PEG的柔性鏈可產(chǎn)生空間位阻效應，使修飾物免受蛋白酶攻擊，增加修飾物的穩定性。
C．改善藥物體內分布：藥物經(jīng)PEG修飾后，分子量增加，在全身給藥過(guò)程中大大減少其其經(jīng)腎小球濾過(guò)作用，從而經(jīng)尿液的排泄減少。此外，PEG修飾后的藥物在體循環(huán)中穩定性提高，滯留時(shí)間延長(cháng)，有益于改善藥物在體內的分布，特別是利于大分子藥物在具有滯留增強效應的腫瘤及炎癥部位的蓄積，從而延長(cháng)藥物體內治療時(shí)間。
近年來(lái)，隨著(zhù)研究開(kāi)發(fā)的不斷深入，利用PEG作為連接體的PEG雙官能團異端修飾藥物等新型PEG修飾藥物（X-PEG-Y）相繼問(wèn)世。未來(lái)隨著(zhù)修飾技術(shù)的不斷提高，定還會(huì )有越來(lái)越多的優(yōu)秀PEG修飾藥物出現，為患者提供更多更好的治療選擇。
參考來(lái)源：
1. Drug Development through Modification of Small Molecular Drugs with Monodisperse Poly(ethylene glycol)s，2020，https://dx.doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00273；
2. 聚乙二醇雙官能基異端修飾的研究進(jìn)展，《中國醫藥生物技術(shù)》，2020；
3. Advances in the development of PEG deribatives and pegylated protein drugs, 2018;
4. Research Progress of PEGylation Used in Modifying Drugs, Strait Pharmaceutical Journal, 2016.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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