近日，羅氏公布了其多發(fā)性硬化癥（MS）藥物Ocrevus的新研究數據，Ⅲ期研究CASTING的數據顯示，接受每年兩次Ocrevus治療后兩年，大約75%的復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RRMS）患者沒(méi)有出現明顯疾病活動(dòng)證據。此外，正在德國進(jìn)行的CONFIDENCE研究中期數據顯示，在第18個(gè)月，97%的患者堅持每6個(gè)月輸注一次Ocrevus。這些數據進(jìn)一步證明了Ocrevus對于MS患者的有效性和安全性，加強其在多發(fā)性硬化癥市場(chǎng)的競爭力。
多發(fā)性硬化癥( MS)是一種人體免疫系統異常攻擊大腦、脊髓、視神經(jīng)的神經(jīng)細胞髓鞘而引起的嚴重、終身、進(jìn)行性疾病，表現為肌肉虛弱、感覺(jué)異常、視覺(jué)障礙等，最終導致殘疾。該病可以分為三個(gè)亞型，即復發(fā)型（RFMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 10%）和進(jìn)展復發(fā)性（PRMS, 罕見(jiàn)型5%），而RFMS又可進(jìn)一步細分為復發(fā)緩解型(RRMS)和繼發(fā)進(jìn)展型(SPMS)，其中RRMS患者表現為周期性的疾病復發(fā)與緩解，隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，大約80%會(huì )惡化成繼發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（SPMS）。
據統計，全球大約有230萬(wàn)例MS患者。然而目前MS尚無(wú)法完全治愈，其主要治療方式為緩解期的疾病修正治療（DMT）。自1993年FDA批準首個(gè)MS藥物Betaferon（INFβ-1b）以來(lái)，FDA已經(jīng)批準十多款MS藥物，如 INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠單抗、阿侖單抗等注射劑，以及口服制劑如特立氟胺、芬戈莫徳、富馬酸二甲酯等。
這些藥物藥物雖具有不同的作用機制，但均主要起到免疫抑制和免疫調節的作用。如影響淋巴細胞數量的藥物：阿侖單抗、奧曲珠單抗，克拉屈濱；影響淋巴細胞增殖的藥物：特立氟胺，米托蒽醌；影響淋巴細胞轉移的藥物：芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德、那他珠單抗；影響細胞因子產(chǎn)生的藥物：干擾素β，醋酸格拉替雷。
自2010年全球首個(gè)MS口服藥物芬戈莫德獲批以來(lái)，隨著(zhù)多款口服MS藥物的獲批，MS市場(chǎng)快速擴容。據悉MS市場(chǎng)從2010年的106.86億美元高速增長(cháng)至2014年的202.46億美元，連續多年增長(cháng)率保持在兩位數，尤其是2014年在Teva的Tecfidera（富馬酸二甲酯）快速放量的推動(dòng)下，當年增長(cháng)率超過(guò)20%。
據前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《2017-2022年中國大健康產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)前瞻與投資機會(huì )分析報告》數據顯示，2016年全球七大醫藥市場(chǎng)暢銷(xiāo)品種MS類(lèi)藥物的銷(xiāo)售額高達224.85億美元，其中口服化學(xué)藥（如主要藥物有富馬酸二甲酯、芬戈莫德、特立氟胺和達伐吡啶）占比最大，約40.32%。
近兩年隨著(zhù)新口服MS化學(xué)藥如西尼莫德、克拉屈濱、奧扎莫德和Vumerity的獲批，預計口服MS藥物有望憑借其良好的療效和患者依從性進(jìn)一步提高其市場(chǎng)占比。
據近幾年全球藥品銷(xiāo)售額TOP100排行榜，全球暢銷(xiāo)MS藥物排行已發(fā)生變化。
? 富馬酸二甲酯，通過(guò)激活Nrf2通路，誘導中樞神經(jīng)系統細胞中的直接細胞保護應答，對抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應和損傷的氧化應激反應，于2013年被FDA批準上市。
? Ocrevus，即奧瑞珠單抗，是基因泰克開(kāi)發(fā)一種人源化IgG1型單克隆抗體，能結合B細胞及其前體細胞表面的CD20，誘發(fā)抗體依賴(lài)的細胞毒作用和補體介導的細胞毒作用。該藥于2017年3月被FDA批準，適應癥為復發(fā)或原發(fā)進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥。不過(guò)該藥需要每6個(gè)月靜脈滴注給藥1次。
? 芬戈莫德是首個(gè)鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調節劑和口服給藥的新型免疫抑制劑，主要通過(guò)促使淋巴細胞回遷至淋巴結和調節神經(jīng)細胞的S1P受體，于2010年被FDA批準上市。
? 特立氟胺，是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，于2012年9月被FDA批準上市。
? 那他珠單抗，屬重組整合素單克隆抗體，能阻止激活的T淋巴細胞通過(guò)血腦屏障，于2004年被FDA批準。
? 格拉替雷是一種人工合成的髓鞘堿性蛋白的類(lèi)似物，其可能的作用機制在于使Ｔ細胞由TH1表型向TH2表型轉化，從而促進(jìn)抗炎性細胞因子的產(chǎn)生，誘導髓鞘反應性T細胞的免疫耐受。該藥上市較早，于1996年12月被FDA批準。
其中Tecfidera一直穩居全球MS藥物銷(xiāo)售額榜首，且銷(xiāo)售額仍逐年增長(cháng)。遺憾的是今年6月份西弗吉尼亞聯(lián)邦法院宣布渤健在Tecfidera專(zhuān)利案敗訴，提前8年結束市場(chǎng)獨占期。不過(guò)渤健已經(jīng)推出了升級版版的Tecfidera，即Vumerity。目前該藥還未在國內獲批，但是國內已有多家企業(yè)在布局仿制藥市場(chǎng)，其中百裕制藥和宜昌人福在進(jìn)行BE試驗。
格拉替雷是上述MS藥物中銷(xiāo)售額及排名下降最明顯的藥物，主要是因為其專(zhuān)利到期。近三年芬戈莫德、那他珠單抗銷(xiāo)售額比較平穩，不過(guò)預計芬戈莫德銷(xiāo)售額增長(cháng)空間并不太大，畢竟已有多款相同作用機制藥物獲批，如西尼莫德和奧扎莫德。特立氟胺銷(xiāo)售額和排名近三年穩步增長(cháng)，不過(guò)也面臨專(zhuān)利到期的問(wèn)題，目前國內盛世泰科生物已經(jīng)遞交仿制藥上市申請。羅氏的Ocrevus可謂是MS市場(chǎng)中的一匹黑馬，自2017年在美國獲批以來(lái)，到2019年全球銷(xiāo)售額就飆升37.3億美元，成為第二暢銷(xiāo)的MS藥物。
從企業(yè)的維度來(lái)看，渤健可謂MS領(lǐng)域的老大。2019年其在去除奧瑞珠單抗6.88億美元的銷(xiāo)售分成后，MS業(yè)務(wù)收入高達85億美元。此外，羅氏、諾華和賽諾菲2019年的MS業(yè)務(wù)都呈增長(cháng)趨勢，其中，羅氏憑借奧瑞珠單抗在2019年已經(jīng)躋身MS領(lǐng)域第二的位置，諾華則主要依賴(lài)S1PR調節劑芬戈莫德的出色表現位居MS領(lǐng)域第三。
在國內，MS被納入《第一批罕見(jiàn)病目錄》，近三年NMPA已批準三款新型MS藥物即特立氟胺（賽諾菲，2018.07）、芬戈莫德（諾華，2019.07）和西尼莫德（諾華，2020.05），其中特立氟胺還被納入國家醫保目錄。此外，康乃德生物醫藥的CBP-307已在國內完成一期臨床，賽諾菲的阿倫珠單抗、百奧泰生物的BAT4406F、印度阿拉賓度的達伐吡啶和先導生物的ZD03也已被批準臨床，可以預見(jiàn)未來(lái)國內MS市場(chǎng)的競爭也將愈加激烈。
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