肝癌一直是中國人心中永遠的痛。據統計，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病和死亡例數占比分別占全球的54.6%和53.9%，也就是說(shuō)我們以全球20%的人口認領(lǐng)了超50%的肝癌患者。更嚴重的是，多數國內肝癌患者確診的時(shí)候就是中晚期，失去了手術(shù)治療的機會(huì )，結果導致我國肝癌患者5年生存率僅為12.1%。
近兩年來(lái)，隨著(zhù)多個(gè)新型靶向藥和免疫治療藥物的出現，肝癌患者有了更多新的選擇。然而，與歐美國家不同的是，中國約77%的肝癌源于乙肝病毒（HBV）感染。因此，我們亟需更多專(zhuān)門(mén)針對"中國肝癌患者"的臨床研究，以徹底解決"中國化肝癌"問(wèn)題。隨著(zhù)ESMO，CSCO會(huì )議的落幕，眾多治療方案和新藥登上舞臺，我們一起來(lái)看下。
國產(chǎn)新藥
多納非尼--兼具療效和安全性，給肝癌患者帶來(lái)更多治療希望
多納非尼是本土公司澤璟制藥創(chuàng )新研發(fā)的氘代藥物。ZGDH3研究是一項在中國人群中進(jìn)行的多納非尼與索拉非尼一線(xiàn)頭對頭治療晚期肝癌的III期臨床研究，更符合我國國情。該研究共納入668例受試者，是迄今為止一線(xiàn)治療晚期肝癌入組中國患者數目最多的大型多中心的III期臨床研究。研究釆用非劣效轉優(yōu)效設計，主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)指標等。
多納非尼組的中位OS達到了12.1個(gè)月，而索拉非尼組是10.3個(gè)月，差異具有統計學(xué)顯著(zhù)意義；在PFS、ORR和DCR方面，多納非尼組也較索拉非尼組有偏優(yōu)的趨勢，但是統計學(xué)上沒(méi)有達到顯著(zhù)差異；同時(shí)，多納非尼相較索拉非尼也具有更好的安全性和耐受性。該研究結果不但達到了非劣效，更達到了優(yōu)效，達到了預期的目標，成為自2007年以來(lái)，在單藥與索拉非尼頭對頭、一線(xiàn)治療晚期肝癌獲得OS優(yōu)效的臨床研究，是重要的突破，這是ZGDH3研究體現的重要價(jià)值之一；同時(shí)，ZGDH3研究顯示多納非尼具有更好的安全性，這也非常有價(jià)值，因為中國的肝癌患者一般伴有肝炎和肝硬化，肝功能和體質(zhì)狀態(tài)通常較差，安全性更好就會(huì )有更多的患者適合使用，可耐受更久的治療，也可能有更多的機會(huì )接受后線(xiàn)治療，最終會(huì )影響患者的總體生存。
2007年，索拉非尼成為第一個(gè)獲批用于肝細胞癌一線(xiàn)治療的靶向藥物，但索拉非尼的生存獲益及安全性仍不令人滿(mǎn)意。多納非尼利用氘-碳鍵比氫-碳鍵更穩定、不易被肝藥酶等代謝的特點(diǎn)進(jìn)行結構創(chuàng )新優(yōu)化，獲得更高的血漿暴露量，同時(shí)減少**代謝產(chǎn)物，從而實(shí)現了較少的用藥劑量帶來(lái)療效及安全性提升的目的。多納非尼有望成為中國晚期肝癌患者一線(xiàn)優(yōu)選的治療藥物。
卡瑞利珠單抗再續肝癌單藥輝煌，為進(jìn)展后患者帶來(lái)治療長(cháng)獲益
卡瑞利珠單抗作為我國自主研發(fā)的創(chuàng )新藥，在多個(gè)癌種均獲得了良好的臨床療效，并于2020年3月18日獲批晚期肝癌適應證，成為唯一獲批肝癌適應證的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。此適應證的獲批是基于一項由南京金陵醫院秦叔逵教授與任教授共同牽頭開(kāi)展的臨床研究，結果表明，在既往經(jīng)過(guò)治療的肝癌患者中，卡瑞利珠單抗治療ORR達14.7%，患者中位OS為13.8個(gè)月，研究還發(fā)現，疾病進(jìn)展后繼續應用卡瑞利珠單抗的患者仍可獲益。
在為研究結果欣喜的同時(shí)，任教授也受到啟發(fā)，繼續帶領(lǐng)團隊在此基礎上深入探索，旨在評估肝癌患者在疾病進(jìn)展后繼續應用卡瑞利珠單抗治療的有效性及安全性。
該研究在2016年11月至2017年11月期間共納入217例經(jīng)治晚期HCC患者。結果表明，患者經(jīng)卡瑞利珠單抗治療后，中位OS長(cháng)達14.2個(gè)月，18和24個(gè)月的OS率分別為41.3%和33.7%。在217例患者中，有172例患者經(jīng)RECIST標準評定為腫瘤進(jìn)展，其中102例進(jìn)展后繼續治療（TBP），70例進(jìn)展后無(wú)繼續治療（NTBP）。結果顯示，TBP組的中位OS為16.9個(gè)月，18和24個(gè)月的OS率分別為47.5%和38.8%。
此次數據分析結果證明，肝癌進(jìn)展后繼續予卡瑞利珠單抗治療，患者獲益顯著(zhù)（中位生存期為16.9個(gè)月對比9.4個(gè)月）。
TKI聯(lián)合PD-1成為大勢所趨
CS1003聯(lián)合侖伐替尼一線(xiàn)治療中國肝癌患者，ORR達40%
一項Ib期研究評估了國產(chǎn)PD-1單抗CS1003聯(lián)合侖伐替尼一線(xiàn)治療中國晚期肝癌患者的療效與安全性。研究結果顯示，在20例可評估療效的患者中，6例達到確認的部分緩解（PR），2例為未確認PR，ORR為40%。值得關(guān)注的是，6個(gè)月的OS率達到100%，中位DoR未達到。
CS1003是基石藥業(yè)通過(guò)雜交瘤技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的一種針對PD-1的全長(cháng)、人源化免疫球蛋白G4 (IgG4) 單克隆抗體，該藥在臨床前體內試驗中已表現出了良好的耐受性和有效性。不同于其它PD-1抗體，基石藥業(yè)開(kāi)發(fā)的CS1003抗體可以同時(shí)識別人源和鼠源的PD-1，在多種同源小鼠腫瘤模型的有效性測試以及聯(lián)合用藥的開(kāi)發(fā)中具有獨特優(yōu)勢。
中國肝癌患者占全球總肝癌人群的一半，其中大部分為中晚期肝癌，亟需有效的新藥研發(fā)來(lái)改善診療現狀，提高肝癌患者的總體生存預后。許多來(lái)自中國學(xué)者的肝癌領(lǐng)域研究進(jìn)行了結果公布，各家藥企齊力研發(fā)肝癌新方案。相信未來(lái)以卡瑞利珠單抗、多納非尼為代表的國產(chǎn)免疫抑制劑聯(lián)合靶向或化療模式，有望帶來(lái)更多的一線(xiàn)治療選擇。
參考來(lái)源：
1. Shuikui Qin, et al.Camrelizumab in patients with previously treated hepatocellular carcinoma: amulticenter , randomized ,open-label, parallel-group, phase 2 trial. LancetOncology, 2020.
2.Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, parallel-group, phase 2 trial. Lancet Oncol. Feb 26,2020.
3. Bray F .Ferlay J .Soerjomataram I .Siegel RL .Torre LA .Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J Clin. 2018; 68: 394-424.
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