鑒于制藥行業(yè)內很多專(zhuān)家已經(jīng)發(fā)表了對于這份文件的看法，筆者本不想置喙。但是有朋友熱情相邀，我就在同時(shí)承受繁重的追劇和炒股壓力的情況下，談一點(diǎn)自己粗淺的看法。

       關(guān)于委托生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議，NMPA這份文件不是第一份。美國FDA曾經(jīng)在2016年11月份發(fā)布過(guò)一份指南《Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements》。當然了，除了FDA指南，還有APIC的質(zhì)量協(xié)議指南，行業(yè)內都可以參考。

       國內關(guān)于規范MAH和受托生產(chǎn)企業(yè)之間關(guān)系的協(xié)議，在2016年開(kāi)始實(shí)施MAH制度試點(diǎn)時(shí)，上海局、浙江局、江蘇局等地方藥政機構都發(fā)布過(guò)類(lèi)似協(xié)議指南。

       下面，筆者就根據個(gè)人的粗淺理解，談?wù)勥@份協(xié)議文件對于制藥行業(yè)的影響。當然了，如果各位戰友縱情山水，無(wú)意江湖，這份文件不會(huì )對你們產(chǎn)生什么影響。

       一. 文件源起和指南文件定位問(wèn)題

       1.1 在2019年12月1日生效的《藥品管理法》明確規定：國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)制定藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，指導、監督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。因此說(shuō)，這份質(zhì)量協(xié)議指南的制定和實(shí)施，也算NMPA履行《藥品管理法》的一個(gè)舉措。

       1.2 這份文件題目采用指南來(lái)命名，表明這份文件不是強制的，是給制藥行業(yè)提供參考和借鑒的。但是官方指南畢竟是官方指南，文件內容體現了官方對相關(guān)問(wèn)題的最新看法，行業(yè)要盡量遵守。對于這份指南沒(méi)有涉及的其他問(wèn)題，MAH和受托單位要遵循其他法規和自己的業(yè)務(wù)約定。

       1.3 這份指南盡管經(jīng)過(guò)2020年3月初的草案和后續反饋，但是在格式方面，還是沿襲了中國藥政法規文件的不足。例如沒(méi)有清晰編號系統，沒(méi)有文件版本歷史部分。

       如果在中國藥政法規文件上面可以出現類(lèi)似下面的文件歷史，以及類(lèi)似EMA文件編號的編碼體系，對于制藥行業(yè)人員將是一大幸事。

       二. 指南和后面模板的協(xié)調與部分內容遺漏

       在2020年10月9日，NMPA發(fā)布的文件包括兩份附件，分別是《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》和《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板（2020年版）》。NMPA在組織專(zhuān)家撰寫(xiě)和發(fā)布這兩份附件時(shí)，肯定做了協(xié)調工作，因為從指南和后續的模板看，具有一定的協(xié)調性。

       2.1質(zhì)量協(xié)議指南和模板協(xié)調部分

       例如，不管是委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南，還是后面的模板，都包括了藥品生產(chǎn)的主要影響環(huán)節的規定：人員管理、廠(chǎng)房設施和設備管理、物料與產(chǎn)品管理、確認與驗證管理、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證、產(chǎn)品儲存發(fā)運和召回、現場(chǎng)審核工作、合規性支持、監管部門(mén)監督檢查、質(zhì)量爭議解決。

       2.2質(zhì)量協(xié)議指南和模板遺漏內容部分

       我們盡管看到了兩份文件大部分內容的協(xié)調一致；但是，我們也可以看到，不管是前面質(zhì)量協(xié)議指南，還是后面的模板都存在一些不協(xié)調的內容。

       ---對于受托企業(yè)的人員和組織要求，質(zhì)量協(xié)議模板要求偏少。只提到培訓部分，沒(méi)有提到專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗、工作技能、體檢等要求。

       ---共線(xiàn)評估部分盡管寫(xiě)出了主要內容，但是鑒于國際上涉及共線(xiàn)評估的新指南層出不窮，希望引起制藥行業(yè)關(guān)注。國內共線(xiàn)評估指南也在起草過(guò)程中，MAH和受托單位都需要關(guān)注。

       ---確認和驗證部分內容，缺乏對于倉儲設施驗證、運輸驗證的要求。

       ---模板中對于某些具體文件，給出的具體操作時(shí)間限制是不合適的。例如，模板提到"對于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS，受托方應當在X日內書(shū)面通知持有人，并自偏差或者OOS發(fā)生之日起X日內完成調查，報持有人審核批準。"顯而易見(jiàn)，對于偏差、變更、OOS、OOT、CAPA等事項，不應該在協(xié)議模板中規定具體完成時(shí)間，而應該在MAH和受托單位的相關(guān)規程中給出具體合理規定。畢竟，一個(gè)受托單位可能接受多個(gè)MAH的委托業(yè)務(wù)，如果每個(gè)MAH都給受托單位發(fā)出類(lèi)似指令信息，而這些指令信息又是沖突的，受托單位的技術(shù)人員肯定會(huì )頭疼欲裂。

       ---和上面情況類(lèi)似，這份模板在產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、投訴和不良反應處理等方面，都在模板正文中給出具體操作日期。顯然，這不具有合理性和可操作性。筆者強烈建議，MAH和受托單位在具體規程中規定這些日期，并留出合理操作空間。

       三. 偏差/OOS/OOT等問(wèn)題處理中的權責分配問(wèn)題

       談到藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，就不能不談到偏差、OOS/OOT等話(huà)題；這份指南也對類(lèi)似問(wèn)題進(jìn)行了詳細描述和規定。

       綜合質(zhì)量協(xié)議指南和質(zhì)量協(xié)議模板看，NMPA并強制要求MAH全程參與偏差和OOS/OOT的調查，而是強調MAH要對偏差和OOS/OOT的調查報告進(jìn)行審核批準。這樣的規定是合理的，因為偏差和OOS/OOT的調查不能脫離工作現場(chǎng)而進(jìn)行，而這樣的工作現場(chǎng)往往遠離MAH。

       但是，筆者在這里要鄭重提醒MAH：一定在首次審計和后續審計時(shí)，對于偏差和OOS/OOT的調查能力進(jìn)行充分評估，尤其是無(wú)效OOS的處理水平。因為這些能力和經(jīng)驗是依賴(lài)于技術(shù)團隊長(cháng)期辛苦工作積累的，而且對于MAH所委托產(chǎn)品具有關(guān)鍵影響。

       四. 變更等問(wèn)題處理中的權責分配問(wèn)題

       在2019年12月1日生效的《藥品管理法》上面，破天荒的大談變更管理要求，這在過(guò)去多個(gè)版本的《藥品管理法》上是看不到痕跡的。隨著(zhù)《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》和《藥品注冊管理辦法》的發(fā)布實(shí)施，規范管理變更的步伐又近了一步。目前行業(yè)在翹首以盼的是配套的技術(shù)指導原則，希望快快定稿。

       在質(zhì)量協(xié)議指南上面，對于變更也是明確清晰規定的：持有人作為責任主體，要按照國家藥品監督管理局的規定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應當按照藥品管理法律法規規章和技術(shù)規范開(kāi)展變更。任何一方進(jìn)行可能影響藥品質(zhì)量的變更應當及時(shí)書(shū)面告知對方。質(zhì)量協(xié)議應當規定雙方均須建立變更控制程序，明確發(fā)生變更時(shí)的工作措施；應當規定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險程度由持有人評估確定，受托方在變更實(shí)施前應當經(jīng)持有人審核批準。

       針對所委托的產(chǎn)品，如果發(fā)生涉及工藝或者處方的變更，肯定是MAH負責主體責任。但是針對受托單位的公用系統的變更，是否對所委托產(chǎn)品產(chǎn)生影響，也需要MAH進(jìn)行關(guān)注和參與審核；例如壓縮空氣系統、工藝用水系統、HVAC系統和電子數據管控系統。

       五. MAH要負責物料供應商的評估和批準工作

       這份新委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南的一個(gè)新變化是明確規定：質(zhì)量協(xié)議應當規定由持有人進(jìn)行物料供應商的選擇、管理和審核，供應商應當符合國家藥品監督管理局制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理規范以及關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)要求。筆者猜測這樣規定的原因應該有兩個(gè)方面：擔心受托單位為了節約審計成本而放松對供應商管理；另外，隨著(zhù)EHS成本持續提升，對于供應商管理難度加大，需要MAH親自負責來(lái)完成。

       MAH在完成供應商篩選、評估和審核批準后，需要把合格供應商目錄移交給受托單位，納入受托單位的采購體系。物料相關(guān)的其他工作，都可以由MAH委托給受托單位進(jìn)行。

       六. 產(chǎn)品全檢和上市放行問(wèn)題

       質(zhì)量協(xié)議指南明確規定：質(zhì)量協(xié)議應當明確規定受托方負責成品的檢驗，必須保證完成成品的全檢。檢驗完成后應當將檢驗報告書(shū)以復印件或者其他方式移交給持有人。但是這里的全檢應該指的是：產(chǎn)品在被放行出廠(chǎng)之前，需要根據注冊標準來(lái)完成全項檢測，而不是要求受托單位具備全項檢測能力。因為，后面提到：質(zhì)量協(xié)議應當規定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗都必須符合藥品法律法規和GMP等要求，受托方將檢驗項目委托第三方檢驗時(shí)，應當經(jīng)持有人審核批準。

       關(guān)于產(chǎn)品上市放行工作，因為這是MAH的權力和責任的核心體現，因為質(zhì)量協(xié)議指南明確規定：MAH負責委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

       這里提醒MAH和受托單位，請思考如下問(wèn)題：

       ---出廠(chǎng)放行和上市放行的SOP如何寫(xiě)，規定哪些前置條件？

       ---具體聯(lián)系人怎么指定？聯(lián)系郵箱是哪個(gè)？

       ---MAH如何獲得產(chǎn)品信息？如何證明全面審核？如何確保上市放行的指令準確發(fā)給受托單位？

       七．文件批準問(wèn)題

       這份質(zhì)量協(xié)議指南，對于雙方合作的文件進(jìn)行了列舉，并對相關(guān)文件的審核批準工作進(jìn)行了細致規定；對于制藥行業(yè)的工作，具有較明顯指導意義。

       八.什么樣的團隊可以有效執行這份協(xié)議

       當文章寫(xiě)到這個(gè)段落時(shí)，筆者覺(jué)得，不管是MAH的技術(shù)團隊，還是受托單位的技術(shù)團隊，都應該在仔細學(xué)習NMPA的質(zhì)量協(xié)議指南后，和自己老板談?wù)勅松屠硐搿?/p>

       NMPA不管制藥行業(yè)從業(yè)者是否喝到了秋天的第一杯奶茶，而是在指南開(kāi)始提到這樣的要求：雙方應當建立有效的溝通機制，在質(zhì)量協(xié)議中確定技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人，及時(shí)就質(zhì)量協(xié)議執行過(guò)程中遇到的問(wèn)題進(jìn)行溝通。

       為了展示本人對有效溝通的理解，給出下面表格：

       九.紅線(xiàn)還是鐐銬---未來(lái)無(wú)限蒼茫

       其實(shí)，寫(xiě)下最后這段小標題時(shí)，筆者心中也沒(méi)有答案。但是既然各位制藥同仁已經(jīng)樂(lè )呵呵地開(kāi)始MAH之路，本人還是想謹慎地、委婉地告知告知各位，如果你具有豐富工作經(jīng)驗，而且自己的產(chǎn)品熱門(mén)，工藝穩定，并有幸尋找到志同道合的合作伙伴，這份質(zhì)量協(xié)議指南和后面的模板就是你們開(kāi)始幸福之旅的紅線(xiàn)，對于雙方都是利好。

       反之，估計吵架和撕逼會(huì )不斷出現。為了避免后續的無(wú)限痛苦，建議在受托單位篩選評估階段和質(zhì)量協(xié)議簽署階段，就做好吵架的準備。這樣提前把該吵的都吵了，后續會(huì )更順利一些。

       上面就是筆者“不懷好意”的美好祝福，希望各位可以看懂。謝謝。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。