12月1日，齊魯制藥4類(lèi)仿制藥「哌柏西利膠囊」的上市申請（相關(guān)受理號為CYHS1800441/442/443）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味首款國產(chǎn)哌柏西利獲批在即。
哌柏西利（palbociclib）原研藥是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款選擇性細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDK）4/6抑制劑，于2015年2月被FDA批準聯(lián)用來(lái)曲唑一線(xiàn)治療絕經(jīng)后女性HR陽(yáng)性HER2陰性（ER+/HER2-）轉移性乳腺癌患者,商品名為Ibrance，是全球上市的首個(gè)CDK4/6抑制劑。2016年2月，該藥又被FDA批準聯(lián)合氟維司群二線(xiàn)治療接受過(guò)內分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌，2017被FDA批準聯(lián)合芳香酶抑制劑一線(xiàn)治療絕經(jīng)后女性ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。而且，2019年4月，Ibrance又被FDA批準聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或者氟維司群用于治療男性HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌，成為世界上首個(gè)用于治療男性乳腺癌的CDK4/6抑制劑。
自上市后，Ibrance已在全球90多個(gè)國家獲批用于HR+/HER2-乳腺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療，其銷(xiāo)售額也是逐年攀升，2019年銷(xiāo)售額高達49.61億美元。業(yè)界非?？春肐brance，國外權威機構預計其2025年銷(xiāo)售額將達90億美元，成為乳腺癌治療領(lǐng)域的王牌產(chǎn)品。
在國內，原研哌柏西利于2018年7月被NMPA批準聯(lián)合芳香化酶抑制劑，用于絕經(jīng)后HR+/HER2-局部晚期或轉移乳腺癌的初始內分泌治療，商品名為愛(ài)博新。據insight數據庫，愛(ài)博新在國內共批準3個(gè)規格，即75mg/粒、100mg/粒和125mg/粒，其相應最新中標價(jià)為959.76元、1196.21元和1419.05元。高昂的價(jià)格使許多患者望而卻步。不過(guò)值得一提的是，哌柏西利位列《2020 年國家醫保藥品目錄調整通過(guò)形式審查的申報藥品名單》，目前國家醫保目錄調整工作已進(jìn)入申報評審階段，期待哌柏西利可以早日納入醫保，以惠及更多患者。
鑒于哌柏西利的巨大市場(chǎng)潛力，目前國內已有多家企業(yè)紛紛布局其仿制藥市場(chǎng)。據insight數據庫，齊魯制藥和南京先聲東元制藥4類(lèi)仿制藥哌柏西林膠囊的上市申請已先后于2018年11月和2020年3月被CDE受理。此外還有6家企業(yè)在進(jìn)行BE試驗，11家企業(yè)哌柏西林仿制藥或改良型新藥被批準臨床試驗。
此次，齊魯制藥的哌柏西林膠囊的上市申請率先進(jìn)入行政審批階段，這意味齊魯制藥將拿下哌柏西林的首仿。這也是齊魯制藥2020年拿下的第二個(gè)首仿，其第一個(gè)首仿品種是阿瑞匹坦膠囊，該藥是一種劑量依賴(lài)性CYP3A4抑制劑，臨床上與其它止吐藥物聯(lián)和用于預防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復治療過(guò)程中出現的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。
關(guān)于CDK4/6抑制劑
CDK4/6，即細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6，是細胞分裂周期的關(guān)鍵調節因素，通過(guò)與cyclin D形成復合物，磷酸化Rb，釋放E2F，從而能夠觸發(fā)細胞周期從DNA合成前期(G1期)進(jìn)入到 DNA 復制期(S1期)。在ER+乳腺癌中，CDK4/6-cyclinD-Rb通路非常重要，且是ER信號的關(guān)鍵下游靶標。一旦阻斷了CDK4/6激酶的活性，恢復細胞周期控制，就能阻斷癌細胞增殖，也就抑制了乳腺癌細胞的生長(cháng)。
乳腺癌是全球女性的第一大癌癥殺手，發(fā)病率和死亡率均最高，其中HR+/HER2-乳腺癌類(lèi)型最為常見(jiàn)，約占70%。而CDK4/6抑制劑作為近年來(lái)乳腺癌治療領(lǐng)域的新貴，正迅速改變HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，可以有效地克服或延遲內分泌抵抗的出現，為晚期患者爭取更多的生存時(shí)間。
迄今為止，全球總共批準3款CDK4/6抑制劑，即輝瑞的Palbociclib（哌柏西利，商品名Ibrance）、諾華的Ribociclib（商品名Kisqali）和禮來(lái)的Abemaciclib（商品名Verzenio），這三款CDK4/6抑制劑均被批準作為HR+/HER2-乳腺癌的一線(xiàn)療法。其中哌柏西利是首款獲批的CDK4/6抑制劑，也是銷(xiāo)售額最高的一款CDK4/6抑制劑，預計今年銷(xiāo)售額有望突破50億美元。此外，還有一款CDK4/6抑制劑處于上市申請階段，即G1 Therapeutics公司的Trilaciclib，不過(guò)該藥被開(kāi)發(fā)用于接受化療的小細胞肺癌患者，減輕化療引起的骨髓移植。
在國內，目前僅有哌柏西利一款CDK4/6抑制劑獲批，而禮來(lái)的Abemaciclib（阿貝西利）處于上市申請階段。此外，據insight數據庫，國內還有多款在研CDK4/6抑制劑，其中恒瑞醫藥的SHR6390進(jìn)展較快，已經(jīng)處于三期臨床階段，其他大多處于一期臨床。
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