轉眼間又到了年末，2020年是不平凡的一年，這一年很多學(xué)術(shù)會(huì )議首次以線(xiàn)上形式舉行，但這并沒(méi)有阻擋科研工作者和醫務(wù)人員的熱情，肺癌領(lǐng)域迎來(lái)了數據爆發(fā)披露，帶來(lái)了全球的學(xué)術(shù)熱潮。為了便于大家學(xué)習，筆者盤(pán)點(diǎn)了本年度肺癌領(lǐng)域重磅研究，希望對大家有所幫助。

       靶向治療

       ADAURA研究

       9月20日，《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布了ADAURA III期研究結果，引起全球肺癌領(lǐng)域專(zhuān)家的關(guān)注。該研究是一項隨機雙盲、全球性、安慰劑對照的III期臨床研究，旨在評估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術(shù)完全切除±輔助化療后，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。主要終點(diǎn)為研究者評估II-IIIA期患者的無(wú)病生存期（DFS）。

       結果顯示，在470例II-IIIA期患者中，兩組DFS中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為22.1個(gè)月和14.9個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著(zhù)延長(cháng)，兩組的中位DFS分別為未達到和19.6個(gè)月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病復發(fā)或死亡風(fēng)險。

       總人群（IB-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組，分別為未達到和27.5個(gè)月（HR=0.20，P＜0.001）。兩組的2年DFS率分別為89% vs 52%.

       亞組分析顯示，奧希替尼輔助治療可以為不同特征患者帶來(lái)DFS的顯著(zhù)獲益。所有分期患者均有顯著(zhù)的DFS獲益，其中IIIA期患者的獲益最為顯著(zhù)，DFS HR為0.12。無(wú)論是否使用過(guò)輔助化療，均能從后續輔助奧希替尼中獲益，其中既往接受過(guò)輔助化療的患者獲益更為顯著(zhù)，DFS HR達到0.16。

       在總人群中，奧希替尼組和安慰劑組分別有7%（23/339）和18%（61/343）患者發(fā)生局部復發(fā)（僅局部復發(fā)），分別有4%（14/339）和28%（96/343）患者發(fā)生遠處復發(fā)（僅遠處或遠處伴隨局部復發(fā)）。

       兩組中，分別有2%和11%患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統（CNS）相關(guān)疾病復發(fā)或死亡，分別有1%和10%患者發(fā)生CNS復發(fā)。兩組中，無(wú)CNS相關(guān)疾病患者的24個(gè)月存活率為98%和85%（HR=0.18），這提示，奧希替尼使降低82%的CNS疾病復發(fā)或死亡風(fēng)險，兩組的中位CNS無(wú)疾病生存期分別為未達到和48.2個(gè)月。

       因此，在臨床實(shí)踐中，II-IIIA期EGFR突變患者在術(shù)后是可以推薦用奧希替尼作為輔助治療的方案。

       ALEX研究

       ALK靶點(diǎn)具有"鉆石突變"之稱(chēng)，在今年，二代、三代ALK-TKI都取得不少重磅進(jìn)展。其中，二代ALK-TKI阿來(lái)替尼今年公布了ALEX研究的5年OS結果。

       ALEX研究是一項全球多中心、隨機、開(kāi)放標簽的Ⅲ期研究，頭對頭比較了阿來(lái)替尼和克唑替尼一線(xiàn)治療晚期A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC患者的療效。

       研究結果顯示，阿來(lái)替尼組和克唑替尼組的中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為37.8個(gè)月和23.0個(gè)月，主要終點(diǎn)分析：研究者評估的中位PFS分別為34.8個(gè)月（95%CI:17.7個(gè)月～NR）和10.9個(gè)月（95%CI:9.1個(gè)月～12.9個(gè)月），阿來(lái)替尼組降低57%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001）。阿來(lái)替尼組53.3%的患者發(fā)生疾病進(jìn)展事件，而克唑替尼組則為80.8%。

       亞組分析顯示，對于基線(xiàn)合并CNS轉移的患者，阿來(lái)替尼組（n=64）和克唑替尼組（n=58）的中位為PFS分別為25.4個(gè)月和7.4個(gè)月（HR=0.37，95%CI:0.23～0.58）；而對于基線(xiàn)無(wú)CNS轉移的患者，兩組中位PFS分別為38.6個(gè)月和14.8個(gè)月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不論患者是否存在基線(xiàn)腦轉移，相比克唑替尼組，阿來(lái)替尼組有更多患者未出現疾病進(jìn)展，46.4%的患者在3年中未出現疾病進(jìn)展，克唑替尼組只有13.5%患者在3年中未出現疾病進(jìn)展。

       兩組的OS數據仍未成熟，但相比克唑替尼組，阿來(lái)替尼組降低了31%的死亡風(fēng)險（HR=0.69，95%CI:0.47～1.02）。對于基線(xiàn)有CNS轉移的患者，阿來(lái)替尼組降低了40%的死亡風(fēng)險（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基線(xiàn)無(wú)CNS轉移患者，阿來(lái)替尼組同樣具有優(yōu)勢，降低23%的死亡風(fēng)險（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）。4年的OS率，阿來(lái)替尼組高達64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼組為52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

       盡管目前OS數據仍未成熟，但可以看到，阿來(lái)替尼具有延長(cháng)OS的趨勢。

       ASCEND系列研究

       ASCEND系列研究奠定了塞瑞替尼在A(yíng)LK通路治療中不可替代的地位，同時(shí)也揭示了不同劑量給藥與副作用、藥物療效之間千絲萬(wàn)縷關(guān)聯(lián)的故事。

       ASCEND-1為一項開(kāi)放標簽的Ⅰ期研究, 塞瑞替尼通過(guò)該臨床研究即獲得美國FDA批準上市，獲批給藥劑量為750mg QD空腹。值得注意的是，在A(yíng)SCEND-1中即發(fā)現，塞瑞替尼在亞洲人群中的療效更為出色，這與塞瑞替尼在亞洲人群中血藥濃度更高有關(guān)。盡管塞瑞替尼展示了喜人的療效，但是750mg QD空腹服用帶來(lái)的胃腸道不良反應依舊是一個(gè)巨大的挑戰。很大比例的塞瑞替尼受試者在臨床試驗過(guò)程中出現了治療相關(guān)的不良事件。

       塞瑞替尼750mg空腹的給藥方式導致患者對藥物的耐受性差，那可否通過(guò)劑量的調整來(lái)控制其不良反應呢？ASCEND-8臨床試驗給出了答案。

       ASCEND-8研究頭對頭比較了塞瑞替尼450mg隨餐組和750mg空腹組的療效和安全性。結果顯示，450mg隨餐服用組與750mg空腹口服組相比，兩者具有相似的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和血藥濃度，而采用塞瑞替尼450 mg隨餐服用的胃腸道不良反應總體發(fā)生率較低，嚴重的腹瀉、惡心、嘔吐等癥狀幾乎消失，且調整劑量或中斷藥物的需求顯著(zhù)降低，治療效果方面明顯優(yōu)于以前的750mg標準治療模式，采用新的給藥方式后患者受益更加明顯。

       免疫治療

       KEYNOTE-024研究

       KEYNOTE-024研究旨在評估帕博利珠單抗對比研究者選擇的含鉑化療治療PD-L1 TPS≥50%、無(wú)表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）驅動(dòng)基因突變的晚期NSCLC初治患者的有效性與安全性。研究納入了16個(gè)國家的305例患者，1:1隨機分為帕博利珠單抗單藥治療組（200 mg Q3W）及化療組?；熃M患者疾病進(jìn)展后可交叉至帕博利珠單抗治療組。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存（PFS），次要終點(diǎn)為OS、客觀(guān)緩解率（ORR）及安全性。

       截至2020年6月1日，經(jīng)過(guò)5年長(cháng)期隨訪(fǎng)，帕博利珠單抗較化療仍然體現出更好的OS和更持久的獲益。盡管化療組中近66%的患者接受后續PD-1/PD-L1抑制劑治療（化療組55%的患者交叉至帕博利珠單抗治療），帕博利珠單抗組5年OS率較化療組提升近一倍（31.9%對16.3%），中位OS分別為26.3（28.3-40.4）個(gè)月對13.4（9.4-18.3）個(gè)月，HR 0.62（95% CI，0.48-0.81）。3年P(guān)FS率更是化療組的5倍（22.8%對4.1%），中位PFS分別為7.7（6.1-10.2）個(gè)月對 5.5（4.2-6.2）個(gè)月，HR 0.50（95% CI，0.39-0.65）。帕博利珠單抗單藥組中，39例患者完成了2年35周期的治療，其ORR高達82%[32/81，4例完全緩解（CR），28例部分緩解（PR）]，3年OS率高達81%。同時(shí)治療相關(guān)不良反應帕博利珠單抗組明顯低于化療組（76.6%對90%），經(jīng)過(guò)長(cháng)期隨訪(fǎng)并未發(fā)現新的不良反應。

       KEYNOTE-024是第一個(gè)報道晚期NSCLC一線(xiàn)免疫治療5年療效的III期研究，經(jīng)過(guò)5年隨訪(fǎng)繼續支持了帕博利珠單抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一線(xiàn)治療方案。

       IMpower150研究

       IMpower150研究是首次將免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物的III期臨床試驗，證實(shí)了PD-L1單抗+抗血管+化療的療效。該試驗納入了未接受過(guò)化療的晚期NSCLC患者，分為阿替利珠單抗+化療（A組）、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療（B組）和貝伐珠單抗+化療組（C組）。

       結果顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療組較化療+貝伐珠單抗組成功延長(cháng)了中位PFS，為8.3 vs 6.8個(gè)月（HR 0.62，P＜0.001），四藥聯(lián)合組也延長(cháng)了中位OS（19.5 vs 14.7個(gè)月，HR 0.80，P=0.01）。

       在今年ESMO大會(huì )上更新了EGFR突變亞組的最新數據。結果顯示，在EGFR突變陽(yáng)性患者中，B組較C組延長(cháng)了中位OS（29.4 vs 18.1個(gè)月，HR 0.60）。此外，在肝轉移亞組中，B組較C組同樣也延長(cháng)了中位OS（13.2 vs 9.1個(gè)月，HR 0.67）。這意味著(zhù)，免疫+抗血管+化療可以讓EGFR突變和肝轉移的患者取得生存獲益。

       CheckMate-227研究

       CheckMate-227是晚期非小細胞肺癌一線(xiàn)治療中首個(gè)且隨訪(fǎng)時(shí)間最長(cháng)的雙免疫聯(lián)合研究，其三年隨訪(fǎng)數據有著(zhù)諸多亮點(diǎn)。

       CheckMate 227是一項隨機對照、開(kāi)放性III期臨床研究，主要研究目的是比較含鉑雙藥化療、單藥納武利尤單抗、納武利尤單抗+伊匹木單抗、納武利尤單抗+含鉑雙藥化療在初治晚期或復發(fā)NSCLC的療效和安全性。

       在今年ESMO大會(huì )上公布了亞洲人群的結果，PD-L1陽(yáng)性人群使用雙免疫一線(xiàn)治療的3年OS率達到53%之高，中位OS尚未達到。在總人群中（不以PD-L1表達分層），亞洲人群雙免疫治療的3年OS率達到51%，高于總人群（34%）。在亞洲人群中，雙免疫治療的ORR、DOR和PFS都有獲益。

       既往我們認為晚期NSCLC患者要做到"去化療"不太可能，但是隨著(zhù)CheckMate-227結果公布，一部分患者在一線(xiàn)已經(jīng)實(shí)現了"去化療"的治療。

       RATIONALE 307研究

       RATIONALE 307研究是一項開(kāi)放性、多中心的隨機III期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗（200mg Q3w）聯(lián)合傳統化療方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡鉑）在中國晚期鱗狀NSCLC患者的一線(xiàn)治療中的有效性和安全性。

       研究共納入了360例患者，按1：1：1隨機分入A、B、C三組進(jìn)行不同治療。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.6個(gè)月（95%CI：8.1,9.0），其中A組有57例患者終止了治療，B組有52例，C組內的所有患者（117例）均終止了治療。三組患者的基線(xiàn)特征分布均衡。

       截至2019年12月6日，A組和B組患者的中位PFS均達7.6個(gè)月，顯著(zhù)高于單純化療組的5.5個(gè)月；風(fēng)險比HR分別為0.52 （P=0.0001）和0.48（P<0.0001），這意味著(zhù)與單純化療組相比，使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案的A組和B組治療分別使患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著(zhù)降低了48%和52%。

       該研究還對PD-L1亞組的PFS進(jìn)行了亞組分析，結果顯示，患者PFS的改善與PD-L1的表達水平無(wú)關(guān)。

       這項關(guān)鍵III期研究結果支持，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期鱗狀NSCLC一線(xiàn)標準治療的新選擇，無(wú)需篩選PD-L1表達。

       綜上，2020年肺癌靶向和免疫治療擁有眾多新突破，逐漸取代了傳統化療的治療地位，今后的發(fā)展值得期待。

       參考來(lái)源：

       1.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer ，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071；

       2.Peters S,Camidge D R,Shaw A T,et al.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838.

       3.MokTSK,Shaw AT,Camidge DR,et al.Final PFS,updated OS and safety data from the randomised, phase ⅢALEX study of alectinib(ALC) versus crizotinib(CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1484PD.

       4.B. C. Cho et al., Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/d or 600 mg/d) With Food Versus 750-mg/d Fasted in Patients With ALK Receptor Tyrosine Kinase (ALK)-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From the ASCEND-8 Study. 5.Journal of Thoracic Oncology. 14, 1255-1265 (2019).

       Lau, Y. Y. et al. Effects of meal type on the oral bioavailability of the ALK inhibitor ceritinib in healthy adult subjects. J Clin Pharmacol 56, 559-566 (2016).

       6.Reck M et al.Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer(IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med.2019 May;7(5):387-401.

       7.https://news.bms.com/press-release/rd-news/bristol-myers-squibb-announces-checkmate-227-part-1a-meets-co-primary-endpoint-of-overall-survival.