12月25日，據CDE官網(wǎng)，Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Patheon Italia S.p.A（簡(jiǎn)稱(chēng)Sobi公司）依帕伐單抗注射液的上市申請擬被納入優(yōu)先審評，這意味著(zhù)距離這款罕見(jiàn)病HLH藥物在國內獲批上市又近一步。
噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)，又稱(chēng)噬血細胞綜合征(HPS)，是一組由于免疫系統過(guò)度活躍導致的嚴重炎癥反應綜合征，主要表現為持續發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發(fā)現嗜血現象。根據發(fā)病原因和機制的不同，HLH可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性HLH主要由于基因上的缺陷，造成細胞脫顆粒的過(guò)程異常（包括CTL細胞、NK細胞殺傷功能的減退），導致免疫系統處于高度激活的狀態(tài)，最終形成細胞因子風(fēng)暴，引起多器官功能損傷，甚至多器官衰竭，主要表現為干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）以及白介素-6（IL-6）等細胞因子釋放明顯增多，其中IFN-γ是最主要的驅動(dòng)因素。而繼發(fā)性HLH主要由病毒(如EB病毒、巨細胞病毒）感染、風(fēng)濕性免疫疾病或腫瘤引起，其中腫瘤相關(guān)HLH的明顯特點(diǎn)是IFN-γ水平升高的程度不如IL-10高，而風(fēng)濕免疫性疾病引起的HLH，也叫巨噬細胞活化綜合征（MAS），主要特征為IFN-γ和IL-6顯著(zhù)升高而IL-10升高不明顯。對于原發(fā)性HLH，造血干細胞移植（HSCT）是唯一的治愈方法。但由于細胞因子風(fēng)暴和移植物免疫排斥反應，患者應避免在疾病活動(dòng)期接受HSCT，需要快速控制高炎癥狀況。
目前國際上推崇的HLH治療方案有HLH-94方案和HLH-04方案，這兩個(gè)方案均包括了3種關(guān)鍵藥物，即地塞米松、VP-16（即依托泊苷）和環(huán)孢菌素A，其中HLH-04方案里面環(huán)孢菌素的應用時(shí)間前移，其他與HLH-94方案無(wú)差別。近年來(lái)，隨著(zhù)靶向治療藥物的研究，像JAKA-STAT通路抑制劑、CD20單抗、CD52拮抗劑和IFN-γ抗體等靶向藥物也被開(kāi)發(fā)用于治療HLH。但在國內，目前還沒(méi)有任何一款靶向藥物被批準用于治療HLH。
依帕伐單抗（emapalumab-lzsg）是Novimmune SA公司研制的一款I(lǐng)FN-γ抗體，2018年5月Sobi以4.52億美元收購Novimmune SA獲得該藥物。2018年11月，該藥在美國被FDA批準，用于難治性、復發(fā)性或進(jìn)展性疾病或對常規HLH療法不耐受的原發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（HLH）兒童（新生兒及以上）和成人患者的治療，商品名為Gamifant。
而Gamifant在美國獲批是基于一項全球性、多中心、開(kāi)放標簽、單臂關(guān)鍵性II/III期研究（NCT01818492）的數據。該研究入組34例原發(fā)性HLH患者，其中有79.4%（n=27/34）的患者經(jīng)基因檢測診斷為原發(fā)性HLH，而難治性隊列中有81.5%（n=22/27）為原發(fā)性HLH。研究中Gamifant與地塞米松同時(shí)用藥，其中地塞米松劑量在研究期間可以逐漸。
結果顯示：（1）整個(gè)研究患者組（n=34）中，治療結束時(shí)的總緩解率為64.7%（n=22/34，p=0.0031）、達到緩解的中位時(shí)間為8.0天、累計緩解時(shí)間占治療時(shí)間的75.7%、有64.7%的患者（n=22/34）繼續接受了造血干細胞移植、患者移植后的存活率為90.9%（n=20/22）；（2）難治性隊列（n=27）中，治療結束時(shí)的總緩解率為63.0%（n=17/27，p=0.0134）、達到緩解的中位時(shí)間為8.0天、累計緩解時(shí)間占治療時(shí)間的75.4%、有70.4%的患者（n=19/27）繼續接受了造血干細胞移植、患者移植后的存活率為89.5%（n=17/19）。
安全性方面，研究中報告的最常見(jiàn)不良反應為感染（056%）、高血壓（41%）、輸液相關(guān)不良反應（27%）和發(fā)燒（24%）。
據CDE官網(wǎng)，依帕伐單抗未在國內申報臨床，而是直接報產(chǎn)，推測是豁免臨床。近年來(lái)隨著(zhù)國家對罕見(jiàn)病的重視，以及藥品審批政策的改革，國外藥品在國內上市時(shí)間越來(lái)越短，期待該藥可以早日在國內獲批，造福HLH患者。
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