2021年1月13日，國家藥監局發(fā)布2021年度第8號公告，公布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》。應該說(shuō)，這份文件對于所有在中國市場(chǎng)注冊藥品上市的MAH，都產(chǎn)生了巨大影響。因此，一石激起千層浪，行業(yè)內熱議紛紛。

       筆者不才，深夜研讀此文，認為信息量不少。為了讓此重點(diǎn)文件可以更好的促進(jìn)行業(yè)發(fā)展，筆者不揣冒昧，試為制藥同仁解讀一二。

       第一部分：新的變更管理辦法解決了哪些問(wèn)題

       要點(diǎn)1-各類(lèi)變更管理職責更清晰

       根據《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第四條規定：持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，應當按照藥品監管法律法規和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范等有關(guān)要求建立藥品上市后變更控制體系；根據國家藥品監督管理局有關(guān)技術(shù)指導原則和國際人用藥注冊協(xié)調組織（ICH）有關(guān)技術(shù)指導原則制定實(shí)施持有人內部變更分類(lèi)原則、變更事項清單、工作程序和風(fēng)險管理要求，結合產(chǎn)品特點(diǎn)，經(jīng)充分研究、評估和必要的驗證后確定變更管理類(lèi)別。

       在MAH對變更進(jìn)行研究和分類(lèi)后，由MAH根據分類(lèi)情況，分別向國家局審評中心、各省局進(jìn)行補充申請或者備案；對于微小變更，有企業(yè)進(jìn)行內部管理，在年末撰寫(xiě)年報時(shí)匯總提交。

       要點(diǎn)2-新修訂《藥品管理法》生效之前已經(jīng)實(shí)施的變更怎么處理

       應該說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題的處理既影響行業(yè)穩定發(fā)展，也對制藥企業(yè)從業(yè)隊伍的穩定產(chǎn)生持續影響。我們欣喜的看到，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二十三條明確規定：新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》實(shí)施前，持有人或生產(chǎn)企業(yè)按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規定和技術(shù)要求經(jīng)研究、驗證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過(guò)批準、再注冊中已確認的工藝，不需按照新的變更管理規定及技術(shù)要求重新申報，再次發(fā)生變更的，應當按現行變更管理規定和技術(shù)要求執行，并納入藥品品種檔案。

       應該說(shuō)，第二十三條的規定是本文件中最 具有人性化的條款，既釋放了制藥行業(yè)多年的壓力，也為未來(lái)工作開(kāi)拓了局面，也保持了政策的延續性。因為，2010年8月13日《關(guān)于藥品再注冊審查有關(guān)問(wèn)題處理意見(jiàn)的函》（食藥監注函〔2010〕168號）就明確規定"對再注冊申報工藝與原批準工藝相比發(fā)生變更的，若工藝變更不影響藥品質(zhì)量，請生產(chǎn)企業(yè)報省級藥品監管部門(mén)備案后，再予再注冊；若工藝變更可能影響藥品質(zhì)量，請藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品注冊管理辦法》的相關(guān)規定報補充申請，待批準后再予再注冊。"

       要點(diǎn)3-原料藥變更如何管理

       在這份文件配套發(fā)布的《《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀》中，對于原料藥變更給出的解決辦法：已經(jīng)通過(guò)審評審批的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人應按照現行藥品注冊管理有關(guān)規定、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范、技術(shù)指導原則確定變更管理類(lèi)別后經(jīng)批準、備案后實(shí)施或報告，相關(guān)信息由登記人及時(shí)在登記平臺更新。變更實(shí)施前，原料藥登記人應將有關(guān)情況及時(shí)通知相關(guān)制劑持有人，便于制劑持有人開(kāi)展后續工作。

       未通過(guò)審評審批，且尚未進(jìn)入審評程序的原料藥發(fā)生變更的，原料藥登記人可以通過(guò)藥審中心網(wǎng)站登記平臺隨時(shí)更新相關(guān)資料。

       要點(diǎn)4-MAH變更的申報材料給出了明確規定

       首先說(shuō)，MAH變更必須由國家局管理，省局無(wú)權管理。對于一個(gè)藥品的MAH變更管理，這份管理辦法的附件4給出了具體要求。這些資料概括來(lái)說(shuō)包括四部分：藥品注冊證書(shū)等復印件、證明性文件、申請人承諾、其他相關(guān)資料。

       要點(diǎn)5-變更總體分類(lèi)更清晰

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第二條提到"本辦法所指藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監管事項變更。"在后面給出了更詳細解釋。

       但是筆者必須提醒各位制藥人，在每個(gè)企業(yè)建立內部變更管理體系時(shí)，要涵蓋三類(lèi)變更情況。除了上面提到的注冊管理事項變更和生產(chǎn)監管事項變更，還應該包括質(zhì)量體系事項變更。最后這一類(lèi)變更，有可能和前面二類(lèi)變更有關(guān)系，也可能不發(fā)生關(guān)系。

       第二部分：雖然政策很明確，還有疑問(wèn)待解

       在上面，我們介紹了國家局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的要點(diǎn)和關(guān)鍵內容，應該說(shuō)已經(jīng)把制藥行業(yè)所關(guān)心的很多問(wèn)題解答了。

       但是，是否真的變更大綱出，天下風(fēng)塵靜呢？筆者認為還不盡然。根據過(guò)去20多年的行業(yè)從業(yè)經(jīng)歷，結合過(guò)去一年天南海北和各地醫藥行業(yè)朋友溝通的情況，筆者給各位聊一聊讓制藥人還不放心的幾件事。

       疑問(wèn)1-變更實(shí)施期間驗證批次是否可以銷(xiāo)售？

       我們知道變更是復雜多樣的。但是我們不得不承認，在大部分涉及藥品質(zhì)量屬性的變更研究中，都需要進(jìn)行工藝驗證批次的生產(chǎn)；那么，這些工藝驗證批次的產(chǎn)品是否可以銷(xiāo)售呢？

       在變更初期，為了支持變更研究，企業(yè)會(huì )開(kāi)展實(shí)驗室的小試、中試研究，也會(huì )在車(chē)間進(jìn)行部分工藝放大、工藝優(yōu)化、工藝摸索工作。這些研究所產(chǎn)生的產(chǎn)品由于不符合GMP，產(chǎn)品屬性存在瑕疵，生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的工藝和最后確定的工藝有差距，都是不能銷(xiāo)售的。這一點(diǎn)企業(yè)都有清醒認識和認可。問(wèn)題是，在每個(gè)變更后期，當工藝研究有結論時(shí)，根據法規和行業(yè)慣例，需要進(jìn)行1-3批次的工藝驗證產(chǎn)品的生產(chǎn)，以證明工藝可行并確認產(chǎn)品質(zhì)量屬性。這些工藝驗證產(chǎn)品如果不能銷(xiāo)售，行業(yè)損失很大，而且很浪費。

       在2020版《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》上面規定了動(dòng)態(tài)批次可以銷(xiāo)售。但是根據工作管理，這里提到的變更中的工藝驗證批次多不屬于動(dòng)態(tài)批次；如果這些產(chǎn)品都不被允許銷(xiāo)售，既不合理，也增加行業(yè)損失，導致社會(huì )財富浪費。

       筆者認為這些工藝驗證批次應該被銷(xiāo)售，因為既然變更已經(jīng)被批準，說(shuō)明變更研究的各項工作合法合規；另外這些工藝驗證批次都是上市后變更涉及的批次，這個(gè)時(shí)候發(fā)起變更的主體MAH擁有生產(chǎn)許可證和GMP合規狀態(tài)；最后，這些工藝驗證批次符合最后申報工藝，而且質(zhì)量屬性合格。

       疑問(wèn)2-變更前后一致性，如何理解？

       《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十三條提到：變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應當與原藥品一致，持有人應當確保能夠持續穩定生產(chǎn)出與原藥品質(zhì)量和療效一致的產(chǎn)品。

       筆者認為，這句話(huà)很重要，但是還有很多隱藏信息沒(méi)有說(shuō)出來(lái)。如果國家局不出臺配套文件，估計以后制藥行業(yè)變更存在很多爭議和隱憂(yōu)。

       質(zhì)量和療效一致的判斷標準是什么，是不是產(chǎn)品檢測結果一致就足夠？是不是重大變更都需要進(jìn)行臨床試驗？這個(gè)問(wèn)題的解決，還有待CDE進(jìn)一步發(fā)文。筆者根據自己的經(jīng)驗，對于變更前后一致性列出如下表格：

       疑問(wèn)3-變更審批時(shí)間，是否可以更快一些？

       對于這個(gè)問(wèn)題，講起來(lái)有很多故事；這也是導致過(guò)去國內變更管理不暢的一大原因。在某地進(jìn)行技術(shù)交流時(shí)，一個(gè)制藥界朋友苦笑著(zhù)說(shuō)：他們有一個(gè)API品種，變更某項工藝。這同一個(gè)變更在歐盟和日本藥政當局方面，三年前都已經(jīng)獲得批準了。而在中國國家局方面，三年過(guò)去了，沒(méi)有任何進(jìn)展。企業(yè)無(wú)奈，只能保持2套工藝，應對不同的市場(chǎng)需求。

       希望國內CDE和各省局提高工作效率，加快變更審批和備案速度。

       疑問(wèn)4-各省局真的做好應對中等變更的準備了嗎？

       在這份管理辦法的附件3《《藥品上市后變更管理辦法（試行）》政策解讀》中，對于備案的描述是有問(wèn)題的。其中提到備案成功的標準，是這樣描述的：備案不是行政許可，持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。

       如果問(wèn)題真的是這樣，就存在如下疑問(wèn)了：制藥企業(yè)根據自己理解（而且認為已經(jīng)很合理），準備了一套備案資料并提交到省局；根據上面的解釋?zhuān)@項備案成功完成了。

       但是省局技術(shù)專(zhuān)家審核后，認為這些資料不全面，還需要補充其他資料。那么，這項備案是完成了呢？還是沒(méi)有完成呢？

       除了上面這個(gè)似是而非的問(wèn)題，我們還必須要面對一個(gè)現實(shí)情況。

       在2017年11月份發(fā)布的《總局關(guān)于調整藥品注冊受理工作的公告》（2017年第134號）的本意是提高工作效率，厘清各級藥政部門(mén)職責。因為在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間，企業(yè)的一些合理申請由于省局不作為、亂作為和慢作為而被壓制，導致企業(yè)意見(jiàn)很大。這份文件的出臺確實(shí)讓很多注冊受理工作發(fā)生了很大變化，而其中不可忽視的一個(gè)變化是：很多原來(lái)由省局負責初審的事項被取消，企業(yè)可以直接到國家局遞交申請。這樣的安排，雖然減輕了省局的負擔，但是同時(shí)也讓省局技術(shù)團隊的武功逐漸喪失，加之有些省局人員再主動(dòng)推掉一些工作，武功喪失更快。

       2019年12月1日生效的《藥品管理法》掀開(kāi)了中國藥政體系重塑之路。在新的法規整體框架中，省局繼續發(fā)揮較大作用，尤其是很多中等變更需要到省局備案。而自2017年就被逐漸廢掉武功的各省局，突然應對這樣的局面，從能力和心理上，都是抗拒的。

       疑問(wèn)5-涉及變更疑難問(wèn)題，溝通渠道是否暢通？

       在發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》的第二十一條 明確規定：境內持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎上無(wú)法確定變更管理類(lèi)別的，可以與省級藥品監管部門(mén)進(jìn)行溝通，省級藥品監管部門(mén)應當在20 日內書(shū)面答復，意見(jiàn)一致的按規定實(shí)施；對是否屬于審批類(lèi)變更意見(jiàn)不一致的，持有人應當按照審批類(lèi)變更，向藥審中心提出補充申請；對屬于備案類(lèi)變更和報告類(lèi)變更意見(jiàn)不一致的，持有人應當按照備案類(lèi)變更，向省級藥品監管部門(mén)備案。具體溝通程序由各省級藥品監管部門(mén)自行制定。

       如果看到上面條文，制藥同仁就會(huì )認為以后關(guān)于變更的溝通很順暢，我覺(jué)得這樣的想法太天真。因為在將來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間內，不管是國家局的CDE，還是各省局審評中心，技術(shù)資源都是不足的。

       中國制藥行業(yè)正在從不規范到規范、仿制為主到創(chuàng )新比例顯著(zhù)增加、各類(lèi)新技術(shù)應用方興未艾的新的歷史階段。應對這樣的行業(yè)發(fā)展，我認為中國國家局CDE和各省局審評機構都還存在能力建設的不足。

       寫(xiě)罷上面文字，已是深夜時(shí)分。我也相信，對于制藥企業(yè)變更的探討，不會(huì )止于上面這些內容。希望這些淺薄的文字，可以為行業(yè)的發(fā)展提供些許幫助。

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。