近日，FDA批準了新型CDK4/6抑制劑Cosela（trilaciclib）的上市申請，該藥物隸屬于G1 Therapeutics公司旗下，是一款降低廣泛期小細胞肺癌患者在接受某些類(lèi)型化療時(shí)出現的骨髓抑制頻率的藥物，也是首 款獲批用于該適應癥的CDK4/6抑制劑，因此備受關(guān)注。
圖一 Trilaciclib結構式
Cosela（trilaciclib）可通過(guò)抑制靶標CDK4/6的活性來(lái)保護骨髓細胞免受化療引起的損傷，做為一種短效CDK4/6抑制劑，患者在接受化療前使用該藥物，可讓骨髓干細胞發(fā)生短期的細胞周期停滯，從而讓骨髓干細胞免受化療藥物的傷害。Cosela（trilaciclib）曾獲FDA突破性療法認定。
高效的合成工藝是Cosela（trilaciclib）上市后臨床需求的保障。筆者檢索到Cosela（trilaciclib）共有三條專(zhuān)利工藝，包括US2014274896A1、WO2016040858A1、WO2018005865A1。WO2018005865A1報道的是Trilaciclib最新工藝路線(xiàn)。
圖二 中間體11合成路線(xiàn)一
對于Trilaciclib最新工藝路線(xiàn)，其核心是關(guān)鍵中間體11的合成。該專(zhuān)利提供了兩條中間體11的工藝路線(xiàn)，其一如圖二所示，該路線(xiàn)以化合物3為原料，首先與中間體4在堿性條件下發(fā)生親核取代得到中間體5；Boc保護中間體5的酰胺N得到中間體6；中間體6在DBU作用下環(huán)化得到羥基化合物7；化合物7的羥基經(jīng)Tf保護得到化合物8后，在Pd催化下發(fā)生還原消除得到中間體9；中間體9脫去Boc保護基后得到中間體10；中間體10的S原子氧化后即可得到中間體11。
圖三 中間體10合成路線(xiàn)二
其一如圖三所示，該路線(xiàn)以醛12做為起始原料，首先與中間體4在堿性條件下發(fā)生親核取代得到中間體13；Boc保護13中的酰胺N后得到中間體14；中間體14在叔丁醇鉀催化下環(huán)化后脫去Boc保護即可得到中間體10；然后，與路線(xiàn)一一樣，中間體10的S原子氧化后即可得到中間體11。顯然，該路線(xiàn)相比于路線(xiàn)一更加高效。
圖四 Trilaciclib的合成
得到關(guān)鍵中間體11后，在LiHMDS作用下與胺基吡啶化合物縮合即可得到目標產(chǎn)物Trilaciclib（圖四）。
目前，雖然許多靶向療法和免疫療法在癌癥治療上顯示了良好的療效，但是對于諸多患者來(lái)說(shuō)，化療仍然是控制腫瘤進(jìn)展的主要手段之一。而化療最常見(jiàn)的副作用之一就是骨髓抑制，這是由于在化療期間，骨髓干細胞會(huì )受到殺傷，從而導致貧血、中性粒細胞減少、血小板減少等嚴重副作用。骨髓抑制這一毒副作用，長(cháng)期困擾著(zhù)眾多患者，對患者的治療體驗、預后都有廣泛而深遠的影響。
此次上市批準是基于Cosela（trilaciclib）針對廣泛期小細胞肺癌患者進(jìn)行的隨機、雙盲、含安慰劑對照3項研究的積極結果支持。這3項研究數據顯示，Cosela（trilaciclib）組發(fā)生重度中性粒細胞減少的幾率明顯低于安慰劑組，且在發(fā)生嚴重中性粒細胞減少的患者中，Cosela（trilaciclib）組重度中性粒細胞減少的平均持續時(shí)間也短于安慰劑組。
據悉，G1 Therapeutics已經(jīng)與我國先聲藥業(yè)達成獨家許可協(xié)議，先聲藥業(yè)獲得了該藥物在大中華地區所有適應癥的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益。做為全球首 款獲批的短效CDK4/6抑制劑，Cosela（trilaciclib）有著(zhù)非常大的市場(chǎng)期待，希望其能早日在我國上市，造福廣大小細胞肺癌患者。
參考資料：
1. 專(zhuān)利：US2014274896A1；
2. 專(zhuān)利：WO2016040858A1；
3. 專(zhuān)利：WO2018005865A1。
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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