目前，兒童用藥的短缺問(wèn)題已經(jīng)成為全世界醫藥行業(yè)關(guān)注的共性問(wèn)題，也是全球藥政當局和患者關(guān)注問(wèn)題。即使是在藥品研發(fā)、生產(chǎn)、監管水平都很高的美國，也有超過(guò)75%的藥品缺少兒童用藥的信息，尤其是說(shuō)明書(shū)上明確標注兒童以體重或年齡計算的用法用量，因此大量非專(zhuān)用的兒童用藥會(huì )被不科學(xué)的減量使用，目前已經(jīng)成為國內外兒童用藥市場(chǎng)的普遍特征。

       實(shí)際上兒童用藥的短缺，并不是泛指兒童無(wú)藥可用，而是指在一些疾病領(lǐng)域缺乏適用于兒童的劑型和產(chǎn)品。例如由于疾病譜的轉變以及生活質(zhì)量的提高和不良的飲食生活習慣，一些成年人所患疾病甚至老年階段才會(huì )出現的高血壓、肥胖、糖尿病等慢性病及其并發(fā)癥，目前被發(fā)現也越來(lái)越多地出現在兒童群體中。而由于藥物開(kāi)發(fā)之初并沒(méi)有考慮這些用藥群體的變化，因此，這類(lèi)藥品會(huì )缺少適合嬰幼兒以及兒童服用的滴劑、顆粒劑、噴霧劑、粉霧劑等合適的劑型；特別是在罕見(jiàn)病和重大疾病領(lǐng)域，這種情況尤其嚴重?；蛘呤穷?lèi)似上文提到的藥品說(shuō)明書(shū)中缺少兒童用藥的信息，很大比例的的兒童藥物的臨床試驗則不得不由醫生根據經(jīng)驗調整劑量的off label（標簽外使用）；這樣會(huì )出現非專(zhuān)用藥品不科學(xué)的減量使用的情況，這也是導致兒童用藥安全問(wèn)題的一個(gè)重要影響因素。造成目前這種局面的原因有很多種，例如兒童用藥品的研發(fā)難度、兒童受試者開(kāi)展人體試驗的難度、藥品的銷(xiāo)售渠道問(wèn)題，以及藥品生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)積極性等等。

       按照聯(lián)合國《兒童權利公約》的定義，兒童系指18歲以下的任何人。長(cháng)期以來(lái)兒童藥開(kāi)發(fā)及市場(chǎng)的價(jià)值是被嚴重低估的；根據公開(kāi)披露的數據，全球兒童藥物市場(chǎng)規模呈逐年上升趨勢：2018年全球兒童藥物市場(chǎng)規模約為973億美元，2019年全球兒童藥物及**市場(chǎng)估值約為1220億美元，預計于2025年到達1410億美元。這種發(fā)展趨勢也推動(dòng)了全球醫藥企業(yè)對兒童用藥的研發(fā)熱情；另一方面，全球各國政府對兒童用藥政策不斷推進(jìn)。同時(shí)，對兒童用藥安全問(wèn)題的關(guān)注以及對兒童專(zhuān)用藥的重視，也大大推動(dòng)了兒童用藥的發(fā)展。

       美國是全球目前最大的兒童藥物市場(chǎng)，另一方面美國也是制藥行業(yè)法規體系最健全的國家之一。美國是兒童藥物立法監管最早的國家，有正規的立法規定了兒童用藥的研究，積累了相對成熟的政策法規經(jīng)驗：

       1979年

       FDA開(kāi)始要求藥品標簽提供兒童使用信息。

       1994年

       FDA通過(guò)《兒科標簽規范》（Pediatric Labeling Rule），要求企業(yè)通過(guò)NDA補充申請方式提供已上市處方藥的兒科安全性和有效性信息，否則藥品說(shuō)明書(shū)中必須標明：無(wú)兒童用藥經(jīng)驗。

       1997年

       出臺的FDA現代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act, FDAMA）中設立了兒童用藥的《兒科獨占權條款》（The Pediatric Exclusivity Provision），其中規定如果企業(yè)增加兒科標簽（包括適應證和劑量），可獲得6個(gè)月的市場(chǎng)獨占權優(yōu)惠政策。該條款是后來(lái)FDA鼓勵性政策的基礎。

       1998年

       頒布了《兒科最終規范》（Final Pediatric Rule），強制要求藥企在開(kāi)發(fā)某些新藥時(shí)需同時(shí)進(jìn)行兒科用藥研究，同時(shí)這些藥也會(huì )被授予FDA MA中的兒科獨占權。

       2002年

       美國國會(huì )通過(guò)了最 佳兒童醫藥品法案（Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA），對《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C）505A部分做出了重要修改，其中對兒科獨占權作出了具體的規定。根據該法案，FDA和國立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）共同來(lái)指導兒科藥品的研究工作，為此專(zhuān)門(mén)設立了“兒科優(yōu)先目錄”。

       2003年

       國會(huì )又頒布了兒科研究平等法( Pediatric Research Equity Act, PREA)，規定企業(yè)除非經(jīng)FDA同意準予豁免，在NDA或BLA遞交之前必須提供兒科臨床研究啟動(dòng)計劃（Initial Pediatric Study Plan）所需要的安全性和有效性評價(jià)資料。

       2007年

       美國FDA制定了《FDA 2007修正法案》 (Food and Drug Administration Amendment Act, FDAAA)，成立了兒童評審委員會(huì )(Pediatric Review Committee, PeRC)，對兒科用藥的臨床試驗和上市前審評進(jìn)行單獨管理，以此來(lái)激勵研究機構主動(dòng)開(kāi)展兒童用藥適應證的研究。

       2007年開(kāi)始FDASIA法案推出了罕見(jiàn)兒科疾病藥物開(kāi)發(fā)商優(yōu)先審評券（Priority Review voucher, PRV）計劃，這是FDA為了獎勵罕見(jiàn)兒科病藥物的開(kāi)發(fā)商所頒發(fā)的一種優(yōu)先資格；如果獲得這種優(yōu)先權利，藥品審查周期從通常的10個(gè)月會(huì )縮短至6個(gè)月。

       2010年

       NIH 兒童健康與人類(lèi)發(fā)展研究院成立了兒科臨床試驗協(xié)作組( Pediatric Trials Network) ，開(kāi)始與藥品研發(fā)企業(yè)進(jìn)行合作，旨在提高兒科臨床試驗設計水平、提高臨床試驗入組人數等。

       2012年

       美國國會(huì )通過(guò)了《FDA安全及創(chuàng )新法案》(FDASIA)，其中將《兒科研究平等法案》(Pediatric Research Equity Act, PREA)和《最 佳兒童藥物法案》(Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA)對兒科藥物研發(fā)產(chǎn)生巨大影響的兩部法律定為永 久性法律。PREA要求除非FDA同意豁免或延遲，所有新藥申請均需在成人臨床二期結束會(huì )議后60天后提交兒科研究計劃(pediatric study plan, PSP)。

       2017年

       FDA《重新授權法案》通過(guò)2022財政年度計劃，擴展用于非專(zhuān)利兒科藥物試驗的BPCA計劃，允許國立健康研究院（National Institutes of Health, NIH）主動(dòng)向醫學(xué)界交流研究結果。

       兒童用藥獨占權統計

       美國自1997 年實(shí)行兒童用藥《兒科獨占權規范》以來(lái)，根據FDA官網(wǎng)披露的數據，截至到2020年10月，共授予兒童用藥獨占權263個(gè)。其中2019年授予兒童用藥獨占權15個(gè)，2020年授予兒科用藥獨占權6個(gè)；具體情況詳見(jiàn)表1。從所屬的公司我們可以看出，這些公司基本都是大型藥企，這也充分體現出了兒童用藥開(kāi)發(fā)的難度，一些小型公司或初創(chuàng )型的公司研發(fā)經(jīng)費不足，一般很難駕馭兒童用藥開(kāi)發(fā)所面臨的挑戰和困境。

表1 2019-2020年FDA授予的兒科獨占權藥物

       兒科貼標藥物統計

       另外，根據FDA兒科貼標藥物數據庫的統計，截止目前兒科貼標藥物共有854種，而且近十年間兒科貼標數量增長(cháng)趨勢明顯；詳細情況參見(jiàn)圖1。兒科貼標藥物的增長(cháng)，正是美國監管機構對兒科開(kāi)發(fā)用藥政策支持的業(yè)績(jì)體現。

圖1 FDA兒科藥物貼標數（2010-2019）

       罕見(jiàn)兒科疾病PRV統計

       FDA的優(yōu)先審評券（Priority Review Voucher, PRV）是用于鼓勵企業(yè)開(kāi)發(fā)某些疾病新治療方法的激勵措施，主要針對某些熱帶疾病及罕見(jiàn)兒科疾病藥物。罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審評券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）計劃是其中的一種，主要針對影響新生兒、嬰兒、兒童、青少年（18歲以下）且患病人數在20萬(wàn)以下的罕見(jiàn)疾病，其目的就是為了激發(fā)企業(yè)對于罕見(jiàn)兒科疾病藥物研發(fā)的積極性。盡管FDA官員對此制度的看法不盡相同，但是制藥企業(yè)對此制度卻表現出了非常積極的態(tài)度。由于這一張優(yōu)先權可以在藥物申報和審評方面獲得很多政策紅利，因此兒科疾病優(yōu)先審評券也一度轉讓出了天價(jià)：例如2015年第二張PRV以3.5億美元的價(jià)格轉讓給了艾伯維，而在此之前，第一張PRV的轉讓價(jià)格是6750萬(wàn)美元轉讓給了賽諾菲。

       根據FDA官網(wǎng)提供的信息，據不完全統計，目前FDA發(fā)出的罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審評券（Pediatric Priority Review Voucher, PPRV）詳細情況參見(jiàn)表2：

表2 FDA罕見(jiàn)兒科疾病優(yōu)先審評券統計

       通過(guò)上面這些信息和數據，我們可以看出，美國政府多個(gè)部門(mén)通過(guò)多年努力，在兒童用藥法律、管理制度方面形成了寶貴的實(shí)踐經(jīng)驗；而作為全球藥物研發(fā)的實(shí)力軍團，美國藥物研發(fā)公司在積極享受自由市場(chǎng)所創(chuàng )造的機遇之時(shí)，也積極配合政府關(guān)于兒童用藥的研發(fā)工作?？梢灶A見(jiàn)，在全球兒童用藥的研發(fā)領(lǐng)域，在未來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間內，美國市場(chǎng)都是全球藥物研發(fā)領(lǐng)域所必須關(guān)注的市場(chǎng)。