今年2月28日是第14個(gè)國際罕見(jiàn)病日。據WHO統計，世界上有6000～8000種罕見(jiàn)病，并且每年以250多種的數量新增，影響著(zhù)多達4億患者的生活。其中多發(fā)性硬化（MS）作為罕見(jiàn)病的一種，近年來(lái)已經(jīng)批準了多款藥物。
多發(fā)性硬化（MS）是一種嚴重、終身、進(jìn)行性、致殘性中樞神經(jīng)系統脫髓鞘疾病，主要表現為肌肉無(wú)力、疲勞、疼痛、認知障礙和視覺(jué)問(wèn)題，已成為非外傷致殘的主要原因?；颊哂捎谏眢w逐漸硬化，被稱(chēng)為"木偶人"。該病好發(fā)于20-40歲青壯年，據統計，全球約2000多萬(wàn)MS患者，其中女性約占2/3。
根據病程，MS分為四型，即復發(fā)緩解型（RRMS 約占85%）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS 約占10%）和進(jìn)展復發(fā)型（PRMS 約占5%），其中80% RRMS可發(fā)展為SPMS。緩解期是MS的關(guān)鍵治療期，需使用疾病修正治療（DMT）以控制疾病的進(jìn)展，目前批準的藥物也主要針對RRMS。
據統計，目前獲批的 MS 藥物主要有干擾素、促腎上腺皮質(zhì)激素、格拉替雷、單克隆抗體和口服化學(xué)藥五大類(lèi)。近年來(lái)批準的 MS 藥物主要集中在口服化學(xué)藥和單抗上，其中口服化藥有特立氟胺、富馬酸二甲酯、Vumerity、克拉曲濱、芬戈莫德、西尼莫德、奧扎莫德等，單體有那他珠單抗、阿倫單抗、達利珠單抗（Zenapax）、奧瑞珠單抗和奧法妥木單抗等。從作用靶點(diǎn)上看，近年來(lái)批準的MS藥物作用靶點(diǎn)主要有SIPR（即選擇性 1-磷酸鞘氨醇受體，如芬戈莫德、奧扎莫德和西尼莫德）、CD20（如奧法妥木單抗、奧瑞珠單抗）。
近來(lái)，隨著(zhù)各公司財報的公布，多數MS藥物2020年銷(xiāo)售額出爐，詳見(jiàn)下表。其中羅氏Ocrevus（奧瑞珠單抗）榮登MS藥物銷(xiāo)售額排行榜榜首，約43.26億瑞士法郎。Ocrevus是基因泰克開(kāi)發(fā)的一款CD20單抗，開(kāi)創(chuàng )了靶向B細胞MS新療法，是第一個(gè)在臨床中證明對PPMS有顯著(zhù)療效的藥物，于2017年3月被FDA批準用于治療RRMS和PPMS。此外，Ocrevus在完成起始負荷給藥后僅需每6個(gè)月注射1次，大大提高患者的依從性。據羅氏近年財報，Ocrevus一上市就顯示出巨大的市場(chǎng)潛力，從2018年到現在，每年銷(xiāo)售額就上一個(gè)新臺階，約十億美元的增加。
諾華的Kesimpta的有效成分ofatumumab也是一款CD20單抗，是2014年諾華與GSK進(jìn)行管線(xiàn)互換時(shí)獲得的一款藥物，2009年其注射劑被FDA批準用于治療慢性淋巴細胞白血?。–LL），商品名為Arzerra。2020年8月，ofatumumab皮下注射劑被FDA批準用于治療成人復發(fā)型多發(fā)性硬化癥，包括臨床孤立綜合征、復發(fā)緩解型疾病、活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型疾病。值得一提的是，該藥是第一個(gè)也是唯一一個(gè)可以在家輕松給藥和管理的B細胞療法，采用Sensoready自動(dòng)注射筆給藥每月一次皮下注射。Kesimpta的上市對Ocrevus是一個(gè)巨大的威脅，據悉其價(jià)格較Ocrevus高，但使用更便捷。
此外，BMS的奧扎莫德和諾華的西尼莫德是近三年批準的兩款SIPR調節劑，先后于2019年3月和2020年3月在美國獲批，從銷(xiāo)售額來(lái)看，這兩款藥物的市場(chǎng)潛力也不可小覷。不過(guò)最早上市的SIPR調節劑--芬戈莫德已經(jīng)過(guò)了銷(xiāo)售額峰值，目前國外已有多款仿制藥獲批，在國內東陽(yáng)光也已遞交芬戈莫德首仿的上市申請。
縱觀(guān)2017年～2019年全球藥品銷(xiāo)售額TOP100中的MS藥物，富馬酸二甲酯一直穩坐MS藥品銷(xiāo)售額排行榜榜首，但在2020年其銷(xiāo)售額和排名均出現下滑。筆者認為除了新冠的影響、同類(lèi)產(chǎn)品的競爭，專(zhuān)利到期帶來(lái)的仿制藥威脅也是很大一部分原因。據悉，去年6月，Mylan挑戰Tecfidera第514專(zhuān)利獲勝，這意味著(zhù)Tecfidera市場(chǎng)獨占期提前8年結束。為了應對Tecfidera銷(xiāo)售額下降，渤健推出了其升級產(chǎn)品Vumerity，它的療效與Tecfidera相同，但耐受性更高，已于2019年10月被FDA批準用于治療復發(fā)形式的MS，包括活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)行性疾病的患者。
此外，梯瓦的醋酸格拉替雷（Copaxone）銷(xiāo)售額和排名下滑得比較明顯，該藥是由四種氨基酸 (谷氨酸、賴(lài)氨酸、丙氨酸和酪氨酸) 組成的肽段共聚物混合物，去年9月份歐洲專(zhuān)利局（EPO）撤銷(xiāo)該藥的專(zhuān)利，理由是該專(zhuān)利缺乏創(chuàng )造性。
特立氟胺（Aubagio）是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調節劑，主要通過(guò)抑制二氫乳清酸脫氫酶阻止淋巴細胞中嘧啶的合成，2012年9月被FDA批準上市。據悉，Aubagio專(zhuān)利于2023年到期，但2020年其銷(xiāo)售額已經(jīng)開(kāi)會(huì )出現下滑。特立氟胺是我國批準的首 款口服MS藥物，在2018年版《中國多發(fā)性硬化專(zhuān)家共識》中被推薦作為MS修正治療的一線(xiàn)口服治療藥物，且于2019年被納入國家醫保目錄。在國內，南京海納制藥/盛世泰科已經(jīng)遞交特立氟胺仿制藥上市申請。
從企業(yè)維度來(lái)看，渤健還是穩坐MS市場(chǎng)第一把交易，MS藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售額高達78.321億美元，但是較2019年有所下降（2019年其MS藥物銷(xiāo)售額達85.29億美元）。羅氏憑借Ocrevus一款MS藥物穩居第二，諾華排名第三，賽諾菲排名第四。整體來(lái)看，MS市場(chǎng)企業(yè)TOP4排名未發(fā)生改變。
除了上述MS藥物，近年來(lái)隨著(zhù)國內外對罕見(jiàn)病重視、審批制度的改革以及患者組織的努力，越來(lái)越多的罕見(jiàn)病藥物得以迅速上市，造?；颊?。據悉，近10年來(lái)美國批準的孤兒藥數目穩步上升，其中2020年批準的孤兒藥數目達到31個(gè)，占全年獲批新藥的58.5%。
參考資料：
[1] 多發(fā)性硬化癥全球藥物市場(chǎng)概況_渤健
https://www.sohu.com/a/408169714_120545254
[2] 2020年獲批罕見(jiàn)病療法中有哪些"第一"？｜國際罕見(jiàn)病日_騰訊新聞
https://new.qq.com/omn/20210227/20210227A01EDN00.html
[3] 各公司財報
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