近年來(lái)，基于鐵死亡的抗癌策略獲得了廣泛認可，在國內外掀起了抗癌藥物開(kāi)發(fā)熱潮。而在鐵死亡藥物開(kāi)發(fā)中，天然藥物提供了直接來(lái)源，研究已經(jīng)發(fā)現很多天然產(chǎn)物具有鐵死亡抗癌藥物開(kāi)發(fā)潛力，讓我們一起來(lái)看一看代表性的鐵死亡天然抗癌藥物。
1. 青蒿素
圖一 青蒿素結構
青蒿素（圖一）屬于倍半萜類(lèi)天然產(chǎn)物，是菊科植物黃花蒿干燥莖葉的有效成分，我國藥學(xué)家屠呦呦因發(fā)現青蒿素獲得了諾貝爾生理學(xué)與醫學(xué)獎。研究發(fā)現，青蒿素可通過(guò)誘導腫瘤細胞的鐵依賴(lài)性死亡發(fā)揮抗癌作用。機制研究顯示，青蒿素可以與轉鐵蛋白的結合增強其對癌細胞的選擇性和細胞**。
2. 雙氫青蒿素
圖二 雙氫青蒿素結構
雙氫青蒿素（圖二）是青蒿素衍生物，具有較高的水溶性。針對人類(lèi)肝癌細胞HepG2的實(shí)驗顯示，雙氫青蒿素可通過(guò)芬頓樣反應增加癌細胞內的活性氧（ROS），并減少GSH和GPX4的表達而誘導腫瘤細胞鐵死亡，并證實(shí)外源性鐵能夠加速雙氫青蒿素的芬頓樣反應，加速癌細胞鐵死亡。 又有研究證實(shí)，雙氫青蒿素可以通過(guò)鐵蛋白調節和鐵反應元件信號通路調控細胞鐵穩態(tài)，促進(jìn)半胱氨酸剝奪和GPX4抑制，從而增敏細胞的鐵死亡。值得一提的是，研究顯示雙氫青蒿素還可通過(guò)誘導惡性瘧原蟲(chóng)鐵死亡發(fā)揮抗瘧作用。
3. 青蒿琥酯
圖三 青蒿琥酯結構
青蒿琥酯也是青蒿素衍生物，具有較為顯著(zhù)的抗腫瘤活性。研究顯示青蒿琥酯有激活溶酶體的作用，并可通過(guò)增加鐵蛋白水解，升高鐵濃度，進(jìn)而通過(guò)鐵依賴(lài)性誘導鐵死亡。機制研究顯示，在青蒿琥酯的誘導下，肝細胞癌（SMMC-7721）細胞內的脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，而用鐵離子螯合劑去鐵胺可以消除青蒿琥酯所導致的細胞內脂質(zhì)過(guò)氧化。
4. 蓽茇酰胺
圖四 蓽茇酰胺結構
蓽茇酰胺屬于生物堿類(lèi)化合物，是胡椒科植物蓽茇干燥根中的有效成分。研究顯示，對于胰 腺癌，蓽茇酰胺可通過(guò)升高活性氧（ROS）的表達，從而誘導癌癥細胞發(fā)生鐵死亡。機制研究顯示，蓽茇酰胺殺傷效果可被抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸、鐵死亡抑制劑和鐵螯合劑抑制，而凋亡抑制劑不能抑制其殺傷活性，這說(shuō)明蓽茇酰胺的抗癌機制與鐵死亡相關(guān)。針對大腸癌細胞HT29和SW620的試驗顯示，蓽茇酰胺調節可以調節活性氧（ROS）水平，控制GSH和Nrf2表達水平誘導鐵死亡，發(fā)揮抗癌作用。
近年來(lái)，鐵死亡已經(jīng)成為了藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向。除了癌癥，其還在炎癥、感染、腦卒中、非酒精性脂肪性肝炎等多種其他疾病方面顯示了靶向藥物開(kāi)發(fā)潛力。例如，研究顯示丹參酮ⅡA能夠抑制小鼠海馬細胞內ROS、過(guò)氧化脂質(zhì)活性和鐵含量，從而抑制鐵死亡的發(fā)生，達到保護海馬細胞的作用，這顯示了參酮ⅡA抗鐵死亡在神經(jīng)性疾病方面的治療藥物開(kāi)發(fā)潛力。鐵死亡做為一個(gè)藥物開(kāi)發(fā)的新興領(lǐng)域，隨著(zhù)研究的不斷深入，其未來(lái)在疾病的治療方面必然還會(huì )發(fā)揮更大的作用；同時(shí)，天然產(chǎn)物做為藥物開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源，其在鐵死亡藥物開(kāi)發(fā)上也必然顯示其支配作用，未來(lái)定會(huì )有越來(lái)越多的鐵死亡相關(guān)天然藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)，惠及更多的患者。
參考資料：
1. Research Progress of Chinese Medicine on the Mechanism of Ferroptosis，2021；
2. Ｒesearch Status of Ferroptosis and Inflammatory Diseases，2021；
3. Mechanisms of ferroptosis and its involvement in hepatocellular carcinoma，2020.
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