富馬酸二甲酯（Dimethyl Fumarate，DMF，商品名為T(mén)ecfidera）是Biogen Idec開(kāi)發(fā)的一款可口服復發(fā)型多發(fā)性硬化癥治療藥物。最初在2013年獲得FDA批準上市。該藥物是繼芬戈莫德（Fingolimod）、特立氟胺（Teriflunomide）之后獲批的第三個(gè)可以口服多發(fā)性硬化癥藥物治療藥物，相比于前兩個(gè)獲批的藥物，富馬酸二甲酯對多發(fā)性硬化癥復發(fā)具有更好的療效，且具有安全性高、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)。近來(lái)，隨著(zhù)研究的深入，藥物開(kāi)發(fā)人員發(fā)現富馬酸二甲酯除多發(fā)性硬化癥以外還有多種疾病治療潛力，例如減輕減輕心肌損傷、保護糖尿病心肌病，以及最近發(fā)現的彌漫性大B細胞淋巴瘤治療作用。
圖一 富馬酸二甲酯對B細胞淋巴瘤細胞的抑制作用
首先，研究人員通過(guò)細胞抑制實(shí)驗發(fā)現，富馬酸二甲酯對多種B細胞淋巴瘤細胞具有顯著(zhù)的抑制作用，而對K562、U937等其他腫瘤細胞無(wú)抑制作用，顯示了馬酸二甲酯對多種B細胞淋巴瘤的選擇性治療潛力（圖一、圖二、圖三）。
圖二 富馬酸二甲酯對人彌漫性B細胞淋巴瘤細胞的抑制作用
圖三 富馬酸二甲酯對其他腫瘤細胞的抑制作用
進(jìn)一步的研究發(fā)現，富馬酸二甲酯抗彌漫性B細胞淋巴瘤的主要作用機制是通過(guò)GSH-Gpx4通路促進(jìn)鐵死亡。如圖四所示，相對于對照組（溶劑），使用富馬酸二甲酯后，谷胱甘肽（GSH）的還原/氧化比例明顯下降，從而減少GPX4對鐵死亡的抑制作用。此外，研究人員發(fā)現富馬酸二甲酯抗彌漫性B細胞淋巴瘤的作用可以被鐵抑素-1（Fer-1）逆轉，進(jìn)一步證實(shí)富馬酸二甲酯誘發(fā)鐵死亡發(fā)揮抗腫瘤作用的機制。
圖四 GSH消耗實(shí)驗
此外，研究人員通過(guò)實(shí)驗發(fā)現，富馬酸二甲酯可能通過(guò)STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用，如圖五，富馬酸二甲酯可有效抑制STAT3磷酸化（包括抑制IL-6促進(jìn)的STAT3磷酸化）。
圖五 富馬酸二甲酯通過(guò)STAT3通路發(fā)揮抗腫瘤作用
彌漫性大B細胞淋巴瘤為臨床常見(jiàn)的淋巴腫瘤。近年來(lái)，彌漫性大B細胞淋巴瘤分子分型、復發(fā)難治性病例治療、新靶點(diǎn)相關(guān)藥物研發(fā)等方向已成為醫學(xué)研究熱點(diǎn)?；诂F有的研究，許多臨床治療方法及免疫組化標志物可有效評估彌漫性大B細胞淋巴瘤病情進(jìn)展及預后效果，增加了我們對彌漫性大B細胞淋巴瘤分子水平認知。
對于彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的治療，相比以往，目前使用利妥昔單抗治療可以讓患者獲得較大收益，但作用仍然有限。許多研究人員仍在努力提高彌漫性大B細胞淋巴瘤緩解率的一線(xiàn)治療方案，通過(guò)病理亞型、預后因素、抗原表達等不同因素開(kāi)發(fā)相應治療方案，并將新型藥物與傳統RCHOP化療方案聯(lián)合，進(jìn)一步提高治療效果。目前，復發(fā)性/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療以干細胞移植、化療作為治療常用方法，但對于不宜移植或治療后復發(fā)患者，其臨床用藥問(wèn)題急待解決。
隨著(zhù)研究的深入，彌漫性大B細胞淋巴瘤分子靶向藥物及相關(guān)免疫等治療方案逐漸出現，為彌漫性大B細胞淋巴瘤的治療提供了新的選擇。老藥新用是藥物開(kāi)發(fā)的捷徑之一，從上述數據可以看出，富馬酸二甲酯針對彌漫性大B細胞淋巴瘤這一新適應癥的開(kāi)發(fā)具有很大的臨床應用潛力，這也將為其他彌漫性大B細胞淋巴瘤分子靶向藥物開(kāi)發(fā)提供案列。
參考文獻：
1.Dimethyl fumarate induces ferroptosis and impairs NF-κB/STAT3 signaling in DLBCL，2021；
2.多發(fā)性硬化癥治療新藥富馬酸二甲酯的研究進(jìn)展，2019；
3.彌漫性大B 細胞淋巴瘤的研究進(jìn)展，2021.
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