近日身處爭議漩渦的羅沙司他終于迎來(lái)一個(gè)好消息：當地時(shí)間2021年8月19日安斯泰來(lái)與琺博進(jìn)公司共同宣布，羅沙司他獲歐盟委員會(huì )（EC）批準，用于治療與慢性腎病 (CKD) 相關(guān)的癥狀性貧血成人患者（琺博進(jìn)官網(wǎng)信息參見(jiàn)圖1）。

圖1 來(lái)源于琺博進(jìn)官網(wǎng)

       第一部分：產(chǎn)品基本知識

       羅沙司他是全球首 個(gè)小分子低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類(lèi)治療腎性貧血的藥物，可通過(guò)增加內源性促紅細胞生成素的產(chǎn)生、改善鐵的吸收和動(dòng)員以及下調鐵調素促進(jìn)紅細胞生成。2019年，發(fā)現缺氧誘導因子作用機制的科學(xué)家被授予諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，相關(guān)科研成果催生出的羅沙司他也因此備受矚目。羅沙司他由美國琺博進(jìn)公司自主研發(fā)，阿斯利康負責其在中國、美國、其他美洲市場(chǎng)、澳大利亞/新西蘭和東南亞地區的注冊事務(wù)和商業(yè)化推廣工作；而日本、歐洲、土耳其、俄羅斯和獨立國家聯(lián)合體、中東和南非地區等國家的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化則由安斯泰來(lái)公司負責推進(jìn)。

       第二部分：羅沙司他在中國注冊歷程

       根據琺博進(jìn)公司和阿斯利康公司協(xié)議，在中國地區開(kāi)展的注冊事務(wù)和商業(yè)互推廣工作，由阿斯利康公司負責；而生產(chǎn)企業(yè)是琺博進(jìn)（中國）醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

       2010年，羅沙司他獲批在中國開(kāi)展臨床研究。同年10月，I期臨床試驗啟動(dòng)；2011年7月-2013年，羅沙司他多中心 II 期臨床研究在全國13家中心開(kāi)展完成；2015年8月，羅沙司他獲得III期臨床試驗批件；2016年，羅沙司他針對透析與非透析CKD貧血的中國III臨床試驗正式啟動(dòng)，2017年完成；2017年8月，羅沙司他在中國提交上市申請。

       2018年12月17日，羅沙司他在中國通過(guò)優(yōu)先審評程序獲批用于治療透析患者腎性貧血，成為首 個(gè)治療腎性貧血的口服小分子 HIF-PHI 新藥。羅沙司他也成為首次在國內全球首發(fā)上市的的創(chuàng )新藥，引發(fā)全球關(guān)注；2019年8月16日，羅沙司他通過(guò)優(yōu)先審評程序獲批治療非透析患者腎性貧血。

       從CDE公布的羅沙司他的審評報告中我們可以看到，該產(chǎn)品已經(jīng)在全球范圍內完成了41項臨床試驗，已有超過(guò)10,000例受試者入選羅沙司他臨床項目。完成的臨床試驗中共2333名受試者接受了羅沙司他治療，有213例用藥時(shí)間超過(guò)1年，獲得了較為充分的長(cháng)期用藥數據。另外關(guān)鍵性III期臨床研究808證實(shí)了羅沙司他治療非透析慢性腎病患者貧血的療效。

       在審評報告的上市后要求中也提出應完成以下研究1）上市后安全性研究（PASS）、2）重點(diǎn)監測研究（DIM）、3）劑量?jì)?yōu)化研究，目前申請人已通過(guò)補充申請遞交上市后研究的臨床試驗方案。

       關(guān)于研發(fā)合規情況，《羅沙司他膠囊（CXHS1700019-20）申請上市技術(shù)審評報告》提到：

       ♦研制現場(chǎng)核查情況：北京市局對琺博進(jìn)（中國）醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司和上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司進(jìn)行了研制現場(chǎng)核查，核查地點(diǎn)分別為北京市北京經(jīng)濟技術(shù)開(kāi)發(fā)區科創(chuàng )六街88號院7號中型企業(yè)樓2單元、上海市外高橋保稅區富特中路299號45號樓。結論為通過(guò)。

       ♦樣品檢驗情況：中檢院按照中心核定的質(zhì)量標準，對產(chǎn)品（規格20mg）和產(chǎn)品（規格50mg）進(jìn)行檢驗，均符合規定。

       ♦GMP符合性情況：申請人提供了原料藥及膠囊生產(chǎn)廠(chǎng)的GMP符合性聲明、申報單位名稱(chēng)變更通知、技術(shù)轉讓聲明、專(zhuān)利授權書(shū)和專(zhuān)利不侵權聲明、委托協(xié)議以及經(jīng)公證的境外研究機構的證明性文件等。

       ♦生產(chǎn)現場(chǎng)核查情況：國家局審核查驗中心于2018年9月7日～13日對琺博進(jìn)（中國）醫藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司申報的羅沙司他膠囊進(jìn)行了藥品注冊生產(chǎn)現場(chǎng)檢查。審核查驗中心審核意見(jiàn)：1、現場(chǎng)檢查生產(chǎn)的工藝與核定的/申報的工藝相符合，未發(fā)現涉及真實(shí)性問(wèn)題。2、該品種20mg規格和50mg規格在2015年和2017年按照總混顆粒的理論批量20kg分裝成兩個(gè)規格制劑的分裝方式進(jìn)行了生產(chǎn)工藝驗證。2018年藥審中心發(fā)補建議每批總混顆粒用于生產(chǎn)單一規格制劑，不建議分裝不同規格膠囊，2018年5月該企業(yè)在提交的藥學(xué)補充資料中承諾在商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)每批總混顆粒僅用于生產(chǎn)單一規格制劑，但截止本次檢查企業(yè)尚未對“每批總混顆粒用于生產(chǎn)單一規格制劑”完成3批工藝驗證（動(dòng)態(tài)檢查中每批總混顆粒僅用于生產(chǎn)單一規格制劑，理論批量為20mg：20萬(wàn)粒，50mg：8萬(wàn)粒）。

       針對上述工藝驗證問(wèn)題，經(jīng)技術(shù)會(huì )審討論認為：現場(chǎng)檢查后企業(yè)按要求分別對兩規格制劑重新進(jìn)行了工藝驗證。工藝驗證批20mg規格所用原料藥批號（保密）；50mg規格所用原料藥批號（保密）。其中（保密）兩批所用中間體FG-6347為兩步結晶，與核定的/申報的工藝一致，其余四批原料藥所用中間體FG-6347均為一步結晶，與核定的/申報的工藝不一致。鑒于企業(yè)重新工藝驗證中僅有兩批制劑對應原料藥所用中間體FG-6347為兩步結晶，建議藥審中心在三合一審評時(shí)予以關(guān)注?，F場(chǎng)檢查結論為“通過(guò)”。

       后來(lái)，2018年11月23日CDE召開(kāi)了藥學(xué)專(zhuān)業(yè)會(huì )議討論認為，基于現有數據，本品從技術(shù)上分析風(fēng)險可控，可以接受。

       ♦核查中心于2018年6月22日-28日組織核查組，按照《藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查要點(diǎn)》（國家食品藥品監督管理總局公告2015年第228號）內容對該品種申報的藥物臨床試驗數據開(kāi)展了現場(chǎng)核查。2018年7月9日-10日，核查中心召開(kāi)了藥物臨床試驗數據核查評審會(huì )，聽(tīng)取了核查組對現場(chǎng)核查情況的匯報，并對發(fā)現問(wèn)題和注冊申請單位與被檢查單位提交的問(wèn)題說(shuō)明進(jìn)行了審評。2018年7月12日核查中心召開(kāi)了溝通會(huì )，就現場(chǎng)核查和會(huì )審情況同注冊申請單位進(jìn)行了溝通，注冊申請單位對專(zhuān)家會(huì )審核結論無(wú)異議。

       被核查單位包括上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院、南京醫科大學(xué)第一附屬醫院、東南大學(xué)附屬中大醫院、科文斯醫藥研發(fā)（上海）有限公司。經(jīng)核查未發(fā)現該臨床試驗存在真實(shí)性問(wèn)題，主要為規范性問(wèn)題：受試者篩選/入組；臨床試驗數據溯源；方案違背；安全性記錄、報告；試驗用藥品管理與記錄；生物樣本運輸、交接、保存方面的問(wèn)題。核查發(fā)現4個(gè)研究中心均有多例AE漏報，部分是由于研究者疏忽所致，部分是研究者結合受試者既往病史、原發(fā)病特點(diǎn)、臨床癥狀、體征等情況對實(shí)驗室檢查異常值判定為NCS而未報AE的情況。漏報AE中未出現新的非預期或臨床不可控的安全性問(wèn)題?，F有不合格項目對本品的有效性和安全性評價(jià)結果沒(méi)有重大影響，不改變臨床對本品獲益/風(fēng)險的判讀結論。

       第三部分：FDA拒絕批準

       2021年8月11日，FibroGen公司官網(wǎng)發(fā)布《FibroGen Receives Complete Response Letter from the FDA for Roxadustat for Anemia of Chronic Kidney Disease》。其中提到：The letter indicates the FDA will not approve the roxadustat NDA in its present form and has requested additional clinical study of roxadustat be conducted, prior to resubmission. 這意味著(zhù)如果FibroGen公司想再次提出重新申請，需要按照FDA要求補充新的臨床試驗數據。（參見(jiàn)下面截圖）

       在美國FDA官網(wǎng)查詢(xún)到2021年7月15日發(fā)布的《FDA Briefing Document- Roxadustat》和《Roxadustat for the Treatment of Anemia Due to Chronic Kidney Disease in Adult Patients not on Dialysis and on Dialysis》都對羅沙司他產(chǎn)品的安全性提出了質(zhì)疑：

       根據上面文件截圖可以看出，在心血管安全方面，羅沙司他在透析依賴(lài)型（DD）患者中與epoetin-alfa的相比而言風(fēng)險類(lèi)似；而在非透析依賴(lài)性（NDD）患者中與安慰劑的相比而言，風(fēng)險更高。

         在2021年4月6日，FibroGen首席執行官表示：“當高級管理層成員正在為即將舉行的FDA咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議做準備時(shí)，我們意識到，主要心血管安全分析包括對分層因素的臨時(shí)調整。雖然以下所有分析，包括分層因素的差異，都包含在NDA申報資料中，但公司迅速決定與FDA澄清這個(gè)問(wèn)題，并與科學(xué)界和投資界溝通。“同時(shí)表示，FibroGen公司已開(kāi)始進(jìn)行全面的內部審查，以確保今后不會(huì )發(fā)生此類(lèi)問(wèn)題。

       第四部分：其他地區注冊進(jìn)展

       根據目前掌握的信息，羅沙司他除了在中國獲得批準上市以外，羅沙司他已在日本、智利、韓國獲批用于治療透析（DD）及非透析（NDD）成人患者的CKD貧血。

       2019年9月20日，羅沙司他在日本獲批上市，用于治療透析慢性腎病患者的貧血，商品名為Evrenzo；2020年12月，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準Evrenzo（中文商品名：愛(ài)瑞卓，通用名：roxadustat，羅沙司他），用于非透析依賴(lài)（NDD）

       第五部分：EC批準羅沙司他，行業(yè)持續高度關(guān)注

       當地時(shí)間2021年8月19日，對于FibroGen公司注定是不同尋常的。因為EC批準了羅沙司他，FibroGen公司官網(wǎng)高調宣布此消息，以提振市場(chǎng)信心。

       在歐盟市場(chǎng)，安斯泰來(lái)負責羅沙司他產(chǎn)品的注冊和推廣，商品名是Evrenzo。

       在2021年6月24日發(fā)布的《Summary of opinion-initial authorisation》中，EMA表達了自己的積極觀(guān)點(diǎn)：On 24 June 2021, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorisation for the medicinal product Evrenzo, intended for the treatment of anaemia symptoms in patients with chronic kidney disease。這個(gè)好消息的到來(lái)，應該會(huì )讓琺博進(jìn)公司和安斯泰來(lái)公司的管理層有個(gè)好心情。

       總結

       雖然隨著(zhù)EC批準羅沙司他在歐盟市場(chǎng)上市，讓琺博進(jìn)公司和與其合作的業(yè)務(wù)伙伴暫時(shí)松了一口氣，并堅定了自己的信心。但是鑒于美國FDA在國際醫藥市場(chǎng)的權威地位，以及FDA在審評文件中提出的安全性問(wèn)題和數據規范管理的問(wèn)題，

       相信羅沙司他這個(gè)產(chǎn)品在以后的使用中，會(huì )被各地藥政官方所關(guān)注并加強監管；而作為MAH的各方主體，更應該積極履行法律責任，積極開(kāi)展上市后的安全研究，用扎實(shí)的上市后真實(shí)世界證據來(lái)補充臨床研究中的不足。至于羅沙司他在美國市場(chǎng)的命運，目前還需要持謹慎觀(guān)望態(tài)度。

       參考資料：

       1-FibroGen官網(wǎng)

       2-中國CDE羅沙司他膠囊申請上市技術(shù)審評報告

       3-EMA官網(wǎng)審評信息

       4-FDA官網(wǎng)信息

         作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級工程師、PDA會(huì )員、ISPE會(huì )員、ECA會(huì )員、PQRI會(huì )員、資深無(wú)菌GMP專(zhuān)家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫(xiě)和審核、法規審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗、環(huán)境監控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著(zhù)力關(guān)注制藥宏觀(guān)領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風(fēng)險管理工作。