12月1日，大連萬(wàn)春藥業(yè)宣布收到FDA的完整回復函（CRL），認為普納布林的Ⅲ期注冊臨床（106研究）不足以支持其上市申請，需要補充額外的臨床試驗以證明臨床獲益。
FDA拒絕普納布林的Ⅲ期注冊臨床
資料顯示，普那布林是一款大連萬(wàn)春藥業(yè)在研的 1 類(lèi)創(chuàng )新藥，屬于GEF-H1激活劑，能促進(jìn)骨髓細胞成熟，防止化療對中性粒細胞的損傷，以達到早期控制CIN（化療引起的中性粒細胞減少癥）的療效。同時(shí)，它能誘導樹(shù)突狀細胞成熟和 T 細胞活化，直接激活T細胞來(lái)殺死腫瘤細胞，達到免疫抗癌療效。
在此之前，普那布林先后獲得了中、美藥雙方監機構在預防CIN領(lǐng)域的“突破性療法”雙認定。
對于普那布林與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）聯(lián)合使用以預防化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）海外申請受挫事件，根據萬(wàn)春的說(shuō)法，美國FDA評審意見(jiàn)給出的理由為僅一個(gè)注冊臨床研究的數據不足以充分證實(shí)普那布林的臨床價(jià)值，還需要第二項良好對照臨床研究來(lái)提供充分的證據支持關(guān)于預防化療引起的中性粒細胞減少癥的NDA。
早期臨床數據
今年4 月，大連萬(wàn)春就普那布林先后向 NMPA 和 FDA 提交了用于 CIN 的 NDA，獲得受理并被納入“優(yōu)先審評”。優(yōu)先審查涉及到的數據包括了III 期臨床PROTECTIVE-2 研究的結果以及五項支持性試驗，共涉及到1421名受試者。 PROTECTIVE-2 研究達到了主要臨床終點(diǎn)，普那布林組 4 級中性粒細胞減少癥的預防率為31.5%，而聚乙二醇單藥治療的預防率為 13.6%。
彼時(shí)，大連萬(wàn)春對普那布林聯(lián)合 G-CSF 預防 CIN 的療效和安全性數據充滿(mǎn)信心，對其在提高護理標準的潛力寄予厚望。
2021 年 8 月，普那布林聯(lián)用多西他賽在非小細胞肺癌 2/3 線(xiàn)患者（EGFR 野生型）的全球 III 期臨床研究中達到主要終點(diǎn)和多項次要終點(diǎn)，并計劃于 2022 年上半年提交該項適應癥的 NDA。
研究還達到了所有關(guān)鍵的次要目標，包括嚴重中性粒細胞減少癥的持續時(shí)間和中性粒細胞絕 對計數最低點(diǎn)。
與恒瑞醫藥的戰略合作
今年8月底，大連萬(wàn)春與恒瑞醫藥簽署了合計14億元的《增資入股協(xié)議》和《普那布林產(chǎn)品合作協(xié)議》。
根據協(xié)議，恒瑞醫藥擬以自籌的1 億人民幣認購大連萬(wàn)春的股份，并支付總計不超過(guò) 13 億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬(wàn)春在完成本輪融資后，恒瑞對其持股占比不低于2.5%；大連萬(wàn)春授予恒瑞針對普那布林在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益，以用于防治所有人類(lèi)與動(dòng)物疾病，包括但不限于化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）和癌癥。
普那布林屬于非 G-CSF 類(lèi)藥物，與 G-CSF 具有機制互補性，全球多中心臨床試驗證明，普那布林聯(lián)用長(cháng)效G-CSF 可顯著(zhù)降低重度 CIN 的發(fā)生率。恒瑞醫藥產(chǎn)品管線(xiàn)中長(cháng)效 G-CSF 創(chuàng )新藥19K 已獲批上市，雙方的戰略合作可以將兩者的優(yōu)勢結合起來(lái)，有望產(chǎn)生更大的臨床價(jià)值。
不過(guò)，此次受挫事件亦給雙方的合作預期增加了難度。12月2日早間恒瑞醫藥公告已向大連萬(wàn)春支付了2億元人民幣首付款，尚未開(kāi)展任何關(guān)于普那布林的臨床研究。關(guān)于《增資入股協(xié)議》所約定的擬向大連萬(wàn)春進(jìn)行的1億元人民幣股權投資，公司尚未繳款，股權也未交割。
后續可能的布局
對于此次海外市場(chǎng)受挫事件，預計萬(wàn)春大概率會(huì )擇時(shí)開(kāi)展另外一項良好對照的臨床研究，以此提供滿(mǎn)足CIN適應癥的實(shí)質(zhì)性證據要求，尋求獲得FDA的上市批準。
然而，國內市場(chǎng)CIN適應癥的上市申請將增加幾分的不確定性，FDA認為單個(gè)注冊性試驗不足以證明有效性，需要補做額外的臨床試驗，那么接下來(lái)國家藥監局的態(tài)度就值得關(guān)注了，基于單項注冊性試驗的普那布林批還是不批？
除了CIN適應癥之外，鑒于普那布林在非小細胞肺癌等諸多其他癌癥領(lǐng)域的治療潛力，疊加國內這幾年P(guān)D-1單抗產(chǎn)品紛紛上市及競相開(kāi)發(fā)的熱潮，未來(lái)大連萬(wàn)春就普那布林與PD-1單抗聯(lián)合用于腫瘤治療的研究，將成為一大看點(diǎn)，值得繼續關(guān)注。
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